機能障害（Child-Pugh分類A，Child-Pugh分類B）のある患者の未変化体，M-2及びM-5のAUC及びCmaxは，肝機能が正常な患者と類似していた．（注：本剤の承認用量は160mg/日である．）重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）のある患者の薬物動態は検討していない．
5. 腎機能障害患者における薬物動態
軽度腎機能障害（eGFR60～89mL/min/1.73m2）のある患者（日本人を含む）に本剤160mgを1日1回，21日間反復投与した際の定常状態における未変化体，M-2及びM-5のAUC及びCmaxは，腎機能が正常な患者と類似していた．中等度腎機能障害（eGFR30～59mL/min/1.73m2）のある患者の成績は限られている．また，重度の腎機能障害のある患者（eGFR<30mL/min/1.73m2）又は末期腎疾患の患者における薬物動態は検討していない．eGFR（estimated glomerular filtration rate：推算糸球体ろ過量）はMDRD式により算出した．
6. 薬物相互作用
In vitro試験の結果から，本剤160mgを1日1回反復投与した際の定常状態において未変化体はCYP2B6，CYP2C8，CYP2C9及びCYP3A4を，M-2はCYP2C8，CYP2C9，CYP2D6及びCYP3A4を，M-5はCYP2C8を阻害する可能性が示唆された．また，in vitro試験の結果から，本剤160mgを1日1回反復投与した際の定常状態において未変化体及びM-2はUGT1A1及びUGT1A9を介するグルクロン酸抱合を阻害し，M-5はUGT1A1を阻害する可能性が示唆された．さらに，in vitro試験の結果から，本剤160mgを1日1回反復投与した際の定常状態において未変化体はP-gp及びBCRPを阻害する可能性が示唆された．
外国人固形がん患者を対象に本剤併用投与がCYPプローブ基質の薬物動態に及ぼす影響を検討した試験において，本剤併用投与によりロシグリタゾン（CYP2C8基質），ワルファリン（CYP2C9基質），及びミダゾラム（CYP3A4基質）のAUCはそれぞれ102，125及び112％，Cmaxはそれぞれ99.1，126及び128％となった．また，オメプラゾール（CYP2C19基質）については，本剤併用投与により投与6時間後の血漿中5-OHオメプラゾール／オメプラゾール濃度比は96.1％となった．
日本人固形がん患者に本剤160mgを単回（N=15）又は1日1回，21日間反復（N=12）経口投与した際の未変化体，M-2及びM-5の薬物動態学的パラメータ［幾何平均値（幾何CV％）］
AUC
（mg・h/L） AUC（0-24）
（mg・h/L） Cmax
（mg/L） tmax注）
（h） t1/2
（h）
単回投与
未変化体 34.6
（84.2） 16.4
（86.1） 1.37
（108） 4.0
（1.9-8.1） 27.4
（29.9）
単回投与
M-2 7.82
（301） 3.70
（341） 0.273
（389） 4.3
（2.8-24.0） 24.8
（27.7）
単回投与
M-5 3.44
（112） 0.380
（164） 0.0311
（167） 24.0
（2.8-71.3） 60.8
（78.2）
反復投与
未変化体 － 33.0
（68.5） 2.52
（77.0） 3.6
（0.6-47.9） 30.4
（26.2）
反復投与
M-2 － 15.6
（213） 1.04
（214） 4.3
（0.6-47.9） 29.5
（24.1）
反復投与
M-5 － 7.12
（459） 0.515
（414） 35.6
（0.6-73.2） 57.5
（33.7）
注）tmax：中央値（範囲）
臨床成績
1. 治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌
国際共同第III相二重盲検プラセボ対照試験（CORRECT試験）4）
フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤，オキサリプラチン注1），イリノテカン及びベバシズマブ，並びに腫瘍組織におけるKRAS遺伝子が野生型の患者の場合はセツキシマブ又はパニツムマブを含む治療後に病勢進行した，若しくはこれらの治療法が適応とならない遠隔転移を有する結腸・直腸癌の患者760例（Performance Status：全身状態の指標0又は1，日本人100例を含む）を対象に，至適支持療法の併用下で本剤160mg1日1回食事（総熱量に占める脂肪の割合は30％未満）摂取後に3週間投与＋1週間休薬（本剤群）とプラセボ投与（プラセボ群）を比較検討した結果，全生存期間の有意な延長が認められた．
注1）術後補助化学療法としてオキサリプラチンを投与中又は投与終了後6ヵ月以内に病勢進行した患者は，遠隔転移後にオキサリプラチンが投与されていなくても対象とした．
（表1参照）
全生存期間のKaplan-Meier曲線
2. ＊がん化学療法後に増悪した消化管間質腫瘍
国際共同第III相二重盲検プラセボ対照試験（GRID試験）5）
イマチニブ及びスニチニブによる治療にて病勢進行が認められた切除不能又は転移性の消化管間質腫瘍患者199例（Performance Status：全身状態の指標0又は1，日本人17例を含む）を対象に，至適支持療法の併用下で本剤160mg1日1回食事（総熱量に占める脂肪の割合は30％未満）摂取後に3週間投与＋1週間休薬（本剤群）とプラセボ投与（プラセボ群）を比較検討した結果，無増悪生存期間の有意な延長が認められた．
（表2参照）
無増悪生存期間のKaplan-Meier曲線
表1 有効性解析の結果
評価項目 本剤群
（N=505）注2） プラセボ群
（N=255）注2） P値
（片側検定） ハザード比
全生存期間
中央値（日）
（95％信頼区間） 196
（178，222） 151
（134，177） 0.005178 0.774
（0.636，0.942）
|
