循環器
1～10％未満 
頻脈

循環器
1％未満 
QT延長，動悸

呼吸器
10％以上 
発声障害

呼吸器
1～10％未満 
呼吸困難，咳嗽

呼吸器
1％未満 
鼻炎，鼻漏

血液
1～10％未満 
貧血，好中球減少，ヘモグロビン減少，INR上昇，白血球減少

血液
1％未満 
リンパ球減少

肝臓
1～10％未満 
高ビリルビン血症，AST（GOT）上昇，ALT（GPT）上昇，Al-P上昇，LDH上昇

肝臓
1％未満 
肝機能異常，γ-GTP上昇

腎臓
1～10％未満 
蛋白尿，血中クレアチニン上昇

腎臓
1％未満 
高尿酸血症，BUN上昇，総蛋白減少

筋・骨格系
1～10％未満 
筋骨格硬直，関節痛

筋・骨格系
1％未満 
筋力低下

皮膚
10％以上 
発疹，脱毛

皮膚
1～10％未満 
皮膚乾燥，紅斑，そう痒，ざ瘡，爪の障害，多汗症

皮膚
1％未満 
皮膚はく脱，はく脱性発疹，蕁麻疹，皮膚肥厚，皮膚亀裂，皮膚毒性

その他
10％以上 
疲労，無力症，粘膜炎，疼痛，体重減少，発熱

その他
1～10％未満 
感染，低リン酸血症，甲状腺機能低下症，浮腫，低カリウム血症，低カルシウム血症，低ナトリウム血症，脱水，低マグネシウム血症

＊その他
1％未満 
低アルブミン血症，ほてり，悪寒，甲状腺機能亢進症，高トリグリセリド血症，尿潜血

＊＊その他
頻度不明 
CK（CPK）上昇
高齢者への投与

一般に高齢者では生理機能が低下していることが多いので，患者の状態を観察しながら慎重に投与すること．

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1.
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には，投与しないこと．また妊娠可能な女性に対しては，適切な避妊を行うよう指導すること．［妊婦における使用経験はない．ウサギの胚・胎児毒性試験（0.4mg/kg～1.6mg/kgを器官形成期に経口投与）において，着床後胚死亡及び胎児奇形（内臓及び骨格奇形）の増加が報告されている1）．］

2.
授乳中の女性への投与は避けること．やむを得ず投与する場合には授乳を中止させること．［動物実験（ラット，経口）で乳汁中へ移行することが報告されている2）．］

小児等への投与
低出生体重児，新生児，乳児，幼児又は小児に対する安全性は確立していない．［使用経験はない．動物実験で成長段階の若齢ラットに骨及び歯への影響が報告されている．］
過量投与

国外臨床試験において投与された最高用量は，220mg 1日1回である．この際に観察された副作用は主として皮膚障害，発声障害，下痢，粘膜炎，口内乾燥，食欲減退，高血圧及び疲労であった．過量投与が疑われた場合には，投与を中止し，症状に応じ適切な処置を行うこと．

適用上の注意

薬剤交付時
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること．［PTPシートの誤飲により，硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し，更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている．］

その他の注意

1.
本剤投与後にケラトアカントーマ，皮膚扁平上皮癌が発生したとの報告がある．

2.
反復投与毒性試験（ラット及びイヌ）の病理組織学的検査において，精巣（精細管萎縮，成熟遅延，巨細胞），卵巣（萎縮，のう胞状黄体），子宮（萎縮）の形態学的変化が認められており，生殖機能及び受胎能に障害を及ぼす可能性が示唆されている．
薬物動態

1. 血漿中濃度

(1) 単回及び反復投与
日本人固形がん患者に本剤160mgを1日1回，単回（15例）又は21日間反復投与（12例）した際の血漿中未変化体濃度は，投与約4時間後に明瞭なピークを示し，続いて48時間にわたって二峰性のピークを示しながら推移したことから，本剤の吸収過程において腸肝循環が示唆された3）．定常状態における未変化体，M-2及びM-5の血漿中濃度のCmaxの蓄積比はそれぞれ2.0，4.8及び36であり，AUC（0-24）の蓄積比はそれぞれ2.1，5.2及び37であった．
（下表参照）
日本人固形がん患者に本剤160mgを単回（N=15）又は1日1回，21日間反復（N=12）経口投与した際の未変化体，M-2及びM-5の血漿中濃度推移（幾何平均値／幾何標準偏差，片対数表示）
外国人固形がん患者に本剤120～220mg投与時の定常状態における未変化体のAUC（0-24）は用量に伴い増加したが，その増加は用量比を下回るものであった．Cmaxは増量による上昇はみられなかった．（注：本剤の承認用量は160mg/日である．）

(2) 食事の影響
外国人健康男性に本剤160mgを低脂肪食（約319kcal，脂肪含量8.2g）摂取後に単回経口投与したとき，空腹時と比較して，未変化体，M-2及びM-5のAUCはそれぞれ136，140及び123％，Cmaxはそれぞれ154，130及び112％となった．また，高脂肪食（約945kcal，脂肪含量54.6g）摂取後に単回経口投与したとき，空腹時と比較して，未変化体，M-2及びM-5のAUCはそれぞれ148，80及び49％，Cmaxはそれぞれ173，72及び41％となった．
2. 分布
＊In vitro試験において，未変化体，M-2及びM-5の血漿蛋白結合率は，それぞれ99.5，99.8及び99.95％であった．また， in vitro試験においてM-2及びM-5はBCRP及びP-gpの基質であることが示されている．

3. 代謝・排泄
In vitro試験において，本剤は，CYP3A4によって酸化的に代謝され，また，未変化体と同様の薬理活性を有するM-2及びM-5の生成にCYP3A4が関与していることが示されている．さらに，in vitro試験において，本剤はUGT1A9によるグルクロン酸抱合により代謝されることが示されている．
外国人健康男性4例に14Cレゴラフェニブ120mgを経口投与した際，投与量の90％が投与後12日以内に排泄され，71％（未変化体47％，代謝物24％）が糞中に，19％がグルクロン酸抱合体として尿中に排泄された．
4. 肝機能障害患者における薬物動態
本剤100mgを単回投与した際の臨床成績（外国人）では，軽度及び中等度の肝