制剂酮康唑(每天400 mg共27天)增加单次-剂量血浆cabozantinib暴露(AUC0-inf)38%。当服用COMETRIQ时避免用强CYP3A4抑制剂(如，酮康唑，伊曲康唑，克拉霉素，阿扎那韦，印地那韦，奈法唑酮，奈非那韦，利托那韦，沙奎那韦，泰利霉素，伏立康唑)[见剂量和给药方法(2.1)和警告和注意事项(5.10)]。
7.2 CYP3A4诱导剂的影响
健康受试者给予强CYP3A4诱导剂利福平(每天600 mg共31天)减低单次剂量血浆cabozantinib暴露(AUC0-inf) 77%。用COMETRIQ时避免慢性共同给予强CYP3A4诱导剂(如，地塞米松[dexamethasone]，苯妥英，卡马西平, 利福平，利福布丁，利福喷丁，苯巴比妥，圣约翰草)[见剂量和给药方法(2.1)和警告和注意事项(5.10)]。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别D
风险总结
根据其作用机制，当给予妊娠妇女COMETRIQ可致胎儿危害。在大鼠中在暴露低于人推荐剂量，在大鼠中Cabozantinib是胚胎致死与增加颅变异和内脏变异发生率而兔中畸形。如妊娠期间使用此药或如当用此药时患者成为妊娠，应忠告患者胎儿潜在危害。
动物数据
在一项胚胎-胎儿发育研究其中妊娠大鼠在器官形成期时被给予每天剂量cabozantinib，观察到与对照比较在剂量低至0.03 mg/kg (在推荐剂量AUC小于人暴露1%)增加妊娠丢失。在剂量等于或大于0.01 mg/kg/day(按在推荐剂量AUC约人暴露的0.03%)发现包括骨化延迟和骨骼变异。
在妊娠兔器官形成时每天给予cabozantinib在3 mg/kg (按在推荐剂量AUC人约暴露的11%)发现内脏畸形和变异包括减低脾大小和肺叶丢失。
8.2 哺乳母亲
不知道cabozantinib或其代谢物是否排泄在人乳汁中。因为许多药物排泄在人乳汁和因为哺乳婴儿来自COMETRIQ的严重不良反应潜能，应做出决策是否终止哺乳或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。
8.3 儿童使用
未曾在儿童患者中研究COMETRIQ的安全性和有效性。
8.4 老年人使用
COMETRIQ的临床研究未包括足够数量年龄65岁和以上患者确定他们反应是否不同于与较年轻患者。
8.5 女性和男性生殖潜能
避孕
用COMETRIQ治疗使用有效避孕和直至完成治疗后4个月。
生育能力
没有COMETRIQ对人生育能力的影响数据。在动物研究中Cabozantinib损害雄性和雌性生育能力[见非临床毒理学(13.1)]。
8.6 肝受损
未曾在有肝受损患者研究Cabozantinib的药代动力学。有肝受损(血清胆红素大于正常上限1.5倍)患者数据有限。建议有中度或严重肝受损患者不用COMETRIQ，因未确定安全性和疗效[见剂量和给药方法(2.1)和警告和注意事项(5.11)]。
8.7 肾受损
建议轻或中度肾受损患者无需调整剂量。没有严重肾受损患者用COMETRIQ的经验。
10 药物过量
报道在1例患者不是故意地服用2次意向剂量1例(200 mg每天)共9天过量。该患者遭受3级记忆受损，3级精神状态变化， 3级认知障碍， 2级体重减轻，和1级BUN增高，未记录恢复程度。
11 一般描述
COMETRIQ 是cabozantinib(S)-苹果酸盐。Cabozantinib (S)-苹果酸盐化学上被描述为 N-(4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yloxy)phenyl)-N’-(4- fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide，(2S)-hydroxybutanedioate. 分子式为C28H24FN3O5.C4H6O5和作为苹果酸盐分子量为635.6道尔顿Cabozantinib(S)-苹果酸盐的化学结构式为：
Cabozantinib(S)- 苹果酸盐是白色至灰白色固体实际上不溶于水性介质。COMETRIQ(cabozantinib)胶囊以印好的硬明胶胶囊含 cabozantinib(S)-苹果酸盐等同于20 mg或80 mg cabozantinib和下列无活性成分供应：硅酸化微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，羟基乙酸淀粉钠，烟雾硅胶，和硬脂酸。
灰色明胶胶囊壳含黑氧化铁和氧化钛和瑞典橙色明胶胶囊壳含红氧化铁，和氧化钛。印墨水含虫胶釉，黑氧化铁，N-丁醇，异丙醇，丙二醇，和氢氧化铵。
12 临床药理学
12.1. 作用机制
体外生化和/或细胞学分析曾显示cabozantinib抑制RET，MET，VEGFR-1，-2和-3，KIT，TRKB，FLT-3，AXL，和 TIE-2的酪氨酸激酶活性。这些酪氨酸激酶受体是涉及正常细胞学功能和病理学过程二者例如肿瘤发生，转移，肿瘤血管生成，和肿瘤微环境的维持。
12.3 药代动力学
利用从289例实体瘤患者包括MTC口服给予140 mg每天剂量后进行一项cabozantinib的群体药代动力学分析。预测的有效半衰期约55小时，口服分布容积(V/F)约为349 L，和稳态清除率(CL/F)估计为4.4 L/hr。
吸收和分布
口服给予COMETRIQ后，给药cabozantinib血浆浓度中位达峰时间(Tmax)范围2至5小时。与单次给药比较每天重复给予COMETRIQ 在140 mg共19天导致4-至5-倍平均cabozantinib积蓄(根据AUC)；第15天实现稳态。 Cabozantinib与人血浆蛋白高达结合(≥ 99.7%)。
健康受试者给予单次140 mg口服COMETRIQ剂量高脂肪餐相对于空腹状况分别增加Cmax和AUC值41%和57%。
代谢和消除
在体外Cabozantinib是CYP3A4的底物。CYP3A4的抑制减低XL184 N-氧化物代谢物的形成>80%。CYP2C9的抑制对cabozantinib代谢物形成影响小(即，<20%减低)。 CYP1A2，CYP2A6，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C19，CYP2D6和CYP2E1的抑制对代谢物cabozantinib形成无影响。
健康受试者中单剂量14C-cabozantinib后48-天采集期内，回收给予总放射性的约81%粪中54%和尿中27%。
特殊人群
肾受损： 在有肾受损患者中未进行正式cabozantinib的药代动力学研究。一项群体药代动力学分析的结果提示轻至中度肾受损(肌酐清除率值 ≥30 mL/min)对cabozantinib的清除率没有临床意义影响。
肝受损： 尚未在有肝受损患者中研究cabozantinib的药代动力学[见剂量和给药方法(2.1)，警告和注意事项(5.11)和特殊人群中使用(8.6)]。
儿童人群： 尚未在儿童人群研究Cabozantinib的药代动力学[见特殊人群中使用(8.3)]。
年龄，性别和种族的影响 ：一项群体PK分析女性和男性间或白人(89%)和非-白人(11%)间cabozantinib的清除率没有确定临床意义差别。Cabozan |
