quo;。
4 禁忌证
无。
5 警告和注意事项
5.1 穿孔和瘘管
COMETRIQ 治疗患者报道胃肠道(GI)穿孔和瘘管分别为3%和1%。所有是严重和1例GI瘘管为致命性(< 1%)。COMETRIQ-治疗患者报道非-GI瘘管包括气管/食道4%。这些2例(1%)是致命性。监视患者穿孔和瘘管的症状。经受穿孔或瘘管患者终止 COMETRIQ。
5.2 出血
用COMETRIQ严重和有时发生致命出血。在COMETRIQ-治疗患者与安慰剂比较(3%相比1%)，≥3级出血事件发生率较高。
不要给予COMETRIQ至最近出血或咯血史患者。
5.3 血栓形成事件
COMETRIQ治疗导致血栓形成事件发生率增加(COMETRIQ-治疗和安慰剂-治疗患者，静脉血栓栓塞：分别6%相比3%和动脉血栓栓塞：2%相比0%)。
在发生急性心肌梗死或任何其他临床意义动脉血栓栓塞并发症患者中终止COMETRIQ。
5.4 伤口并发症
用COMETRIQ曾报道伤口并发症。计划手术前至少28天停止用Cometriq治疗。手术后根据临床伤口愈合适当判断恢复COMETRIQ治疗。在裂开或伤口愈合需要医学干预并发症患者不给COMETRIQ。
5.5 高血压
在随机试验中COMETRIQ治疗导致治疗-出现高血压发生率增加，用美国联合国家委员会对预防，检测，评价，和高血压治疗(修订JNC标准)1期或2期高血压确定在COMETRIQ-治疗患者中61%与之比较安慰剂-治疗患者为30%。开始COMETRIQ和治疗期间有规则地监视血压。
对用医学处理没有适当控制的高血压不用COMETRIQ；当控制，在减低剂量恢复COMETRIQ。对用抗高血压治疗不能控制的严重高血压终止COMETRIQ。
5.6 颌骨骨坏死
COMETRIQ- 治疗患者颌骨骨坏死(ONJ)发生1%。ONJ可能表现为颌痛，骨髓炎，骨炎，骨质侵蚀，牙或牙周感染，牙痛，牙龈溃疡或侵蚀，牙科手术后持续颌痛或口腔愈合缓慢或颌。开始COMETRIQ前和COMETRIQ治疗期间定期地进行口腔检查。劝告患者关于良好口腔卫生实践。如可能，对于创伤性牙手术，在计划手术前不用COMETRIQ治疗至少28天。
5.7 掌足红肿综合征
用cabozantinib治疗患者50%发生掌足红肿综合征(PPES)而13%患者中为严重(≥3级)。发生不能耐受2级PPES或3-4级PPES患者不用COMETRIQ直至改善至1级；减低剂量恢复COMETRIQ。
5.8 蛋白尿
接受COMETRIQ患者观察到4例蛋白尿(2%)，包括1例有肾病综合征，与之比较接受安慰剂患者无。COMETRIQ治疗期间有规则地监视尿蛋白。发生肾病综合征患者中终止COMETRIQ。
5.9 可逆性后部白质脑病综合征
可逆性后部白质脑病综合征 (RPLS)，一种皮层下血管水肿综合征用MRI上特征诊断，发生在1例(<1%)患者。任何患者表现癫痫，头痛，视力障碍，混乱或精神功能改变进行RPLS评价。发生RPLS患者终止COMETRIQ。
5.10 药物相互作用
避免COMETRIQ与药物是强CYP3A4诱导剂或抑制剂给药[见剂量和给药方法(2.1)和药物相互作用(7.1，7.2)].
5.11 肝受损
中度或严重肝受损患者建议不使用COMETRIQ[见特殊人群中使用(8.6)]。
5.12 胚胎-胎儿毒性
当给予妊娠妇女COMETRIQ可致胎儿危害。在大鼠中在暴露低于人推荐剂量Cabozantinib是胚胎致死，在大鼠中有骨骼变异和内脏变异和兔中畸形发生率增加。如妊娠期间使用此药，如当用此药患者成为妊娠，应忠告患者对胎儿的潜在危害[见特殊人群中使用(8.1)]。
6 不良反应
在说明书中其他地方讨论下列严重不良反应：
● 穿孔和瘘管[见黑框警告，警告和注意事项(5.1)]
● 出血[见黑框警告，警告和注意事项(5.2)]
● 血栓栓塞事件[见警告和注意事项(5.3)]
● 伤口并发症[见警告和注意事项(5.4)]
● 高血压[见警告和注意事项(5.5)]
● 颌骨骨坏死[见警告和注意事项(5.6)]
● 掌足红肿综合征[见警告和注意事项(5.7)]
● 蛋白尿[见警告和注意事项(5.8)]
● 可逆性后部白质脑病综合征[见警告和注意事项 (5.9)]
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在 330例有进展性转移髓样甲状腺癌患者一项随机，双盲对照试验，患者随机接受140 mg COMETRIQ(n = 214)或安慰剂(n = 109)给药每天直至疾病进展或不能耐受毒性在评价COMETRIQ的安全性[见临床研究(14).]。下面描述数据反映中位暴露至COMETRIQ共 204天。暴露至COMETRIQ人群70%男性，90%白人，和中位年龄55岁。
在COMETRIQ组中≥ 25%的COMETRIQ-治疗患者发生不良反应组间差别更频≥ 5%包括，以降顺序排列为：腹泻，口腔炎，掌足红肿综合征(PPES)，体重减轻，食欲不振，恶心，疲乏，口腔痛，发色变化，味觉障碍，高血压，腹痛，和便秘。最常见实验室异常(>25%)是AST增加，ALT增加，淋巴细胞减少，ALP增加，低钙血症，中性粒细胞减少，血小板减少，低磷血症和高胆红素血症。≥ 5%的COMETRIQ-治疗患者发生3-4级不良反应和实验室异常，COMETRIQ组更频，组间差别≥ 2%包括，降序排列；腹泻，PPES，淋巴细胞减少，低钙血症，疲乏，高血压，虚弱，ALT增加，体重减轻，口腔炎，和食欲不振(见表1，表2)。
接受COMETRIQ患者发生致死性不良反应6%和来自出血，肺炎，败血症，瘘管，心脏停搏，呼吸衰竭，和未指定死亡的结果。接受安慰剂患者致死性不良反应发生5%和来自败血症，肺炎，和一般恶化的结果。
接受COMETRIQ患者79%剂量减低与之比较接受安慰剂患者9%。接受COMETRIQ患者给药延迟中位数1例与之比较接受安慰剂患者无。接受 COMETRIQ患者不良反应导致研究治疗终止为16%和接受安慰剂患者为8%。用COMETRIQ治疗患者最频发不良反应导致永久终止是：低钙血症，增加酯酶，PPES，腹泻，疲乏, 高血压，恶心，胰腺炎，支气管瘘管形成和呕吐。
接受COMETRIQ患者在首次剂量后57%患者观察到甲状腺刺激激素(TSH)水平增加与之比较接受安慰剂患者为19%(不管基线值)。COMETRIQ组92%患者曾甲状腺切除术，和首次给药前89%用甲状腺激素替代治疗。
按照美国修订的高血压预防，检测，评价和治疗联合国家委员会(JNC)分期标准，接近所有COMETRIQ-治疗患者(96%相比84%安慰剂)经受血压升高和COMETRIQ-治疗患者明显高血压发生率比安慰剂-治疗患者高1倍(61%相比30%)。无患者发生恶性高血压。
7 药物相互作用
7.1 CYP3A4抑制剂的影响
健康受试者给予强CYP3A4抑 |
