]。
生育能力：女性
在女性患者中Trametinib 可能损害生育能力[见非临床毒理学 (13.1)]。
8.7 肝受损
未曾进行正式临床研究评价肝受损对trametinib药代动力学的影响。根据一项群体药代动力学分析有轻度肝受损患者建议无需剂量调整[见临床药理学(12.3)]。
尚未确定中度或严重肝受损患者中MEKINIS的适宜剂量。
8.8 肾受损
未曾进行正式临床研究评价肾受损对trametinib药代动力学的影响。根据一项群体药代动力学分析轻度或中度肾受损患者建议无需剂量调整 [见临床药理学(12.3)]。尚未确定严重肾受损患者中MEKINIS的适宜剂量。
10 药物过量
无用MEKINIST非故意药物过量报道病例。在临床试验中最高评价的MEKINIST剂量是4 mg口服每天1次和每天1次口服10 mg administered 连续2天接着3 mg 每天1次。在7例用这些方案之一处理的患者，有两例视网膜色素上皮脱离，发生率28%。因为trametinib与血浆蛋白高度结合，血液透析很可能在治疗用MEKINIST过量中无效。
11 一般描述
Trametinib二甲亚砜是一种激酶抑制剂。化学名是acetamide，N-[3-[3cyclopropyl-5-[(2-fluoro-4- iodophenyl)amino]-3,4,6,7-tetrahydro-6,8-dimethyl- 2,4,7trioxopyrido[4,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl]phenyl]-，compound with 1,1’-sulfinylbis[methane] (1:1)。分子式C26H23FIN5O4•C2H6OS与分子量693.53。Trametinib二甲亚砜结构如下：
Trametinib二甲亚砜是白色至几乎白色粉。实际上不溶于在pH范围2至8水介质。
MEKINIST(trametinib)片以0.5-mg，1-mg，和2-mg片供应为口服给药。每0.5-mg片含0.5635 mg trametinib二甲亚砜等同于0.5 mg trametinib非溶剂化母体。每1-mg片含1.127 mg trametinib二甲亚砜等同于1 mg trametinib非溶剂化母体。每2-mg片含2.254 mg trametinib二甲亚砜等同于2 mg trametinib非溶剂化母体。
MEKINIST片的无活性成分是：片芯：甘露醇，微晶纤维素，羟丙甲纤维素，交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁(植物来源)，月桂基硫酸钠，胶态二氧化硅。涂层：羟丙甲纤维素，二氧化钛，聚乙二醇，聚山梨醇80(2-mg片)，黄色氧化铁(0.5-mg片)，红色氧化铁(2-mg片)。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Trametinib是一种有丝分裂原-激活的胞外信号调控激酶1(MEK1)和MEK2激活以及MEK1和MEK2激酶活性的可逆性抑制。MEK蛋白胞外信号-相关激酶(ERK)通路的上游调节物，促进细胞增殖作用。BRAF V600E突变导致BRAF通路的结构性激活其中包括MEK1和MEK2。Trametinib抑制BRAF V600突变-阳性黑色素瘤细胞在体外和体内生长。
12.2 药效动力学
有BRAF V600突变-阳性黑色素瘤患者给予1 mg和2 mg trametinib导致肿瘤标志物包括磷酸化的ERK的抑制作用，Ki67的抑制作用(一种细胞增殖标志物)依赖剂量变化，和p27(一种凋亡标志物)的增加。
12.3 药代动力学
在有实体肿瘤和BRAF V600突变-阳性转移黑色素瘤患者单次和重复口服给予后描述了Trametinib的药代动力学(PK)的特征。
吸收：口服给药后达到血浆峰浓度中位时间(Tmax)是药后1.5小时。单次2-mg口服给予trametinib片的平均绝对生物利用度是72%。单剂量0.125至10 mg后Cmax增加是剂量正比例而AUC增加大于剂量正比例。每天0.125至4 mg重复给药后， Cmax和AUC都随剂量正比例地增加。在稳态时AUC和Cmax的受试者间变异分别是 22%和28%。
与高脂肪，高热量餐给予单剂量trametinib与空腹条件比较AUC减低24%，Cmax减低70%而Tmax 延后约4小时[见剂量和给药方法(2.2)]。
分布：Trametinib与人血浆蛋白结合是97.4%。表观分布容积为(Vc/F)为214 L。
代谢：Trametinib在体外主要通过单独去乙酰化被代谢或有单氧化作用或与葡萄糖醛酸化生物转化通路结合。去乙酰化作用可能通过水解酶介导，例如羧基酯酶或酰胺酶。
单剂量[14C]-trametinib后，母体化合物约代表50%循环放射性。但是，根据重复给予trametinib后代谢物图形，血浆中≥75%药物-相关物质是母体化合物。
消除：根据群体PK模型估算消除半衰期是3.9至4.8天，表观清除率是4.9 L/h。
口服给予[14C]-trametinib后, 在粪中回收排泄放射性>80%而在尿中回收<20%排泄的放射性有 <0.1%排泄剂量为母体。
特殊人群：根据一项群体药代动力学分析，年龄，性别，和体重对trametinib的暴露没有临床上重要影响。没有充分数据评价种族或民族在trametinib暴露差别的潜能。
肝受损：根据一项群体药代动力学分析在64例患者有轻度肝受损(总胆红素≤ULN和AST >ULN或总胆红素>1.0-1.5×ULN和任何AST)，轻度肝受损对trametinib的全身暴露没有临床上重要影响。未曾在有中度或严重肝受损患者中研究trametinib的药代动力学[见特殊人群中使用(8.7)]。
肾受损：因为trametinib 的排泄低low (<20%)，肾受损对trametinib的暴露不可能有临床上重要影响。根据一项在223例轻度肾受损患者(GFR 60至89 mL/min/1.73 m2)和35例中度肾受损患者(GFR 30至59 mL/min/1.73 m2) 群体PK分析，轻和中度肾受损对trametinib全身暴露没有临床上重要影响。未曾在有严重肾受损患者中研究trametinib的PK[见在特殊人群中使用(8.8)]。
儿童：未曾在儿童患者中进行评价trametinib的药代动力学。
药物相互作用：未曾用Trametinib进行正式药物相互作用研究。在体外trametinib不是CYP酶或流出转运蛋白P-gp或BCRP的底物。根据体外研究，在临床上相关全身浓度0.04 μM，trametinib不是一种CYP450抑制剂包括CYP1A2，CYP2A6，CYP2B6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，和CYP3A4或转运蛋白包括OATP1B1，OATP1B3，P-gp，和BCRP。在体外Trametinib 是CYP2C8一种抑制剂。
在体外Trametinib是CYP3A4一种诱导剂。根据交叉-研究比较，口服给予trametinib 2 mg 每天1次与依维莫司[ever |
