尚未研究食物对vemurafenib吸收潜在影响。在临床试验中vemurafenib不考虑食物。
分布
Vemurafenib与人白蛋白和α-1酸性糖蛋白血浆蛋白高度结合(> 99%)。转移黑色素瘤患者中估算的群体表观分布容积为106 L(有66%患者间变异性)。
代谢
口服给予片剂14C-vemurafenib 960 mg后，历时48小时分析血浆样品vemurafenib及其代谢物。平均数据显示vemurafenib及其代谢物分别代表血浆95%和5%组分。
消除
口服给予片剂14C-vemurafenib 960 mg后，粪中回收约94%放射性剂量和尿中回收约1%。转移黑色素瘤患者群体表观清除率估算为31 L/day(有32%患者间变异性)。Vemurafenib的中位个体消除半衰期估算值为57 小时(第5和第95百分位范围是30至120小时)。

特殊人群中药代动力学
肝受损： 在纳入临床试验中有正常肝功能(n=158，总胆红素≤ ULN)和预先存在轻(n=58，总胆红素1.0-1.5 × ULN)，中度(n=27，总胆红素1.5-3 × ULN)，或严重(n=3，总胆红素 > 3 × ULN)肝受损转移黑色素瘤患者中检查vemurafenib的药代动力学。患者接受vemurafenib 960 mg口服bid.。在有预先存在轻度和中度肝受损患者中vemurafenib的表观清除率与正常肝功能患者相似。不能确定严重肝受损患者需要调整剂量的潜在需要因为得到临床和药代动力学资料只有3例患者[见特殊人群中使用(8.7)]。

肾受损： 在纳入临床试验中在有正常肾功能(CLcr ≥ 90 mL/min)和预先存在轻度(n=94，CLcr > 60至89 mL/min)，中度(n=11，CLcr 30至59 mL/min)或严重(n=1，CLcr < 29 mL/min)肾受损转移黑色素瘤患者中检查vemurafenib的药代动力学。患者接受vemurafenib 960 mg口服bid。有预先存在轻度和中度肾受损患者vemurafenib的表观清除率与正常肾功能患者相似。不能确定严重肾受损患者需要调整剂量的潜在需要因为得到临床和药代动力学资料只有1例患者[见特殊人群中使用(8.8)].

年龄: 根据群体药代动力学分析，年龄对vemurafenib药代动力学无统计显著影响。

体重和性别： 根据群体药代动力学分析，体重或性别对vemurafenib药代动力学无临床关联的影响。

种族： 资料不充分不能评价种族vemurafenib的药代动力学的差别。

儿童： 未曾在儿童中进行vemurafenib的药代动力学研究。
 
药物相互作用
在体外用人肝微粒体研究显示vemurafenib是CYP1A2，2A6，2C9，2C19，2D6，和3A4/5的抑制剂，分别有IC50值32.5， > 50，5.9，22.5，33.2，和> 50 μM。

有癌患者中一项体内表型的鸡尾酒药物相互作用研究中，给予单剂量CYP鸡尾酒探针底物(对CYP1A2，2D6，3A4，2C19和2C9)前和同时用vemurafenib(在960 mg bid给药15天后)。Vemurafenib的共同给药增加咖啡因[咖啡因](CYP1A2底物)的AUC为2.6-倍和增加右美沙芬[dextromethorphan](CYP2D6底物)的Cmax和AUC分别为36%和47%，而它降低of 咪达唑仑[midazolam](CYP3A4底物)的Cmax和AUC分别35%和39%。Vemurafenib的共同给药增加S-华法林[warfarin](CYP2C9底物)的
AUC为18%。Vemurafenib的共同给药不改变对奥美拉唑[omeprazole](CYP2C19底物)的全身暴露[见药物相互作用(7.1)]。

体外研究曾证实vemurafenib是流出转运蛋白P-糖蛋白(P-gp)底物和抑制剂。

用人微粒体体外研究显示vemurafenib是CYP3A4底物。尚未在体内评价强CYP3A4抑制剂或强CYP3A4诱导剂o对vemurafenib浓度的影响[见药物相互作用(7.2)]。

12.4 QT延长
在一项多中心，开放，单组研究中，在132例有BRAF V600E 突变-阳性转移黑色素瘤患者中评价Vemurafenib 960 mg bid对QTc间隔的影响。在试验中检测到平均QTc间隔无从基线大变化(即，>20 ms)。Vemurafenib伴随浓度依赖性QTc间隔延长。治疗的第一个月中，在第15天给药后2小时观察到从基线最大平均变化为12.8 ms(双侧90%可信区间上限为14.9 ms)，在治疗的头6个月中，药前1时间点检测到从基线最大观测平均变化15.1 ms(双侧90%可信区间上限为17.7 ms)。

13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未进行正规研究评估vemurafenib的致癌潜力。临床试验中ZELBORAF增加患者中皮肤鳞状细胞癌的发生。

在体外试验(细菌突变[AMES试验]，人淋巴细胞染色体畸变)试验或体内大鼠骨髓微核试验中Vemurafenib 不引起遗传损伤。

在动物中未进行专门研究评价对生育力的影响；不过，在大鼠重复给药毒理学研究中，剂量直至450 mg/kg/day(根据AUC在雄性和雌性分别为人暴露的约0.6和1.6倍)，和犬在剂量至450 mg/kg/day (根据AUC在雄性和雌性分别约人临床暴露的0.3倍)在雄性和雌性生殖器官中注意到无组织病理学发现。

13.2 动物毒理学和/或药理学
与在用vemurafenib治疗患者皮肤鳞状细胞癌发生率增高一致，植入人cuSCC细胞小鼠用vemurafenib处理引起植入肿瘤剂量依赖性加速增长。

14 临床研究
未治疗过患者
在一项国际，随机化，开放试验(试验1)中在未治疗过用cobas® 4800 BRAF V600突变检验检测到有BRAFV600E突变-阳性不可切除或转移黑色素瘤患评估ZELBORAF的疗效和安全性。试验纳入675例患者；337例被分配经口接受ZELBORAF 960 mg bid和338例每3周在第1天静脉接受达卡巴嗪1000 mg/平方米。按照疾病期，乳酸脱氢酶(LDH)，ECOG 体能状态和地理区域分层随机化。继续治疗直至疾病进展，不可接受毒性，和/或知情同意撤出。试验的主要疗效结局是总生存(OS)和研究者-评估无进展生存(PFS)。测量的其它结局包括经证实的研究者评估最佳总缓解率。

治疗组间基线特征被平衡。大多数患者是男性(56%)和高加索人(99%)，中位年龄为54岁(24%是 ≥ 65岁)。所有患者有ECOG体能状态0或1，和大多数患者有转移疾病(95%)。