5.4 QT延长
在一项无对照，开放，2期QT子-研究 in既往治疗有BRAFV600E 突变-阳性转移黑色素瘤患者中观察到暴露依赖性QT延长[见临床药理学(12.3)]。QT延长可能导致室性心律失常风险增加，包括尖端扭转型室性心动过速[Torsade de Pointes]。电解质异常，长QT综合征未纠正，或服用已知延长QT间隔药品患者建议不用ZELBORAF治疗。
用ZELBORAF治疗前和调整剂量后治疗开始后15天和然后治疗头3个月期间每月，接着其后每3个月或如临床指示时更常应监视ECG和电解质，包括钾，镁，和钙。QTc > 500 ms患者中建议不要开始用ZELBORAF治疗。如治疗期间QTc超过500 ms(CTC-AE ≥ 3级)，应暂时中断ZELBORAF治疗，应纠正电解质异常，和应控制对QT延长心脏风险因子(如，充血性心衰，缓慢性心律失常)。一旦QTc减低低于500 ms再次开始治疗应用较低剂量[见剂量和给药方法(2.2)]。如纠正相关风险因子，QTc增加符合> 500 ms值和治疗前值变化> 60 ms时永久终止ZELBORAF治疗。

5.5 肝实验室异常
用ZELBORAF曾发生肝实验室异常(表3)[见不良反应(6.1)]。治疗开始前和治疗期间每月，或当临床指示时应监视肝酶(转氨酶和碱性磷酸酶)和胆红素。 实验室异常应用减低剂量治疗中断或治疗终止处理[见剂量和给药方法(2.2)]。

5.6 光敏性
在临床试验中用ZELBORAF治疗患者报道轻至严重光敏性[见不良反应(6.1)]。应忠告所有患者服用ZELBORAF时应避免阳光暴露。当服用药物时，应劝告患者穿保护衣服和使用宽广光谱UVA/UVB 防晒霜和唇膏(SPF ≥ 30)当室外有助保护阳光烧伤。

对不可耐受2级(触痛红斑覆盖体表面积10 - 30%)或较大光敏性，建议调整剂量[见剂量和给药方法(2.2)]。

5.7 眼科反应
在试验1中用ZELBORAF治疗患者中曾报道5例葡萄膜炎。为处理葡萄膜炎可能需要治疗用皮质激素和散瞳滴剂。应常规监视患者葡萄膜炎征象和症状。此外，有5例患者有视力模糊，5例患者有虹膜炎和6例患者有畏光。在试验2中有1例视网膜静脉阻塞。

5.8 新原发性恶性黑色素瘤
在试验1中有8例皮肤病变中7例患者报道为新原发性恶性黑色素瘤。病例用切除处理，而患者继续治疗没有调整剂量。如上所述应监视皮肤病变发生[见警告和注意事项(5.1)]。

5.9 妊娠中使用
妊娠类别 D
妊娠妇女当给予ZELBORAF根据其作用机制可能致胎儿危害。在妊娠妇女中无适当和对照良好研究。如妊娠期间使用该药或如患者服用该药成为妊娠，应忠告患者对胎儿潜在危害[见特殊人群中使用(8.1)]。

5.10 BRAFV600E检验
为选择患者ZELBORAF治疗需要用FDA-批准的检验检测BRAFV600E 突变-阳性黑色素瘤的证实。因为这些是唯一被研究患者和已显示效益。对在ZELBORAF临床研究中患者，包括试验1和试验2，所有纳入患者当他们肿瘤组织用cobas® 4800 BRAF V600突变检验评估检验阳[见临床研究(14)]。这个试验被设计检测从甲醛固定，石蜡包埋人黑色素瘤组织分离的DNA中BRAFV600E 突变。尚未评价用cobas® 4800 BRAF V600突变检验黑色素瘤试验阴性患者中ZELBORAF的安全性和疗效尚未评价。详细资料请参阅FDA批准检验试剂盒包装插件。

6 不良反应
在说明书另外将更详细讨论下列不良反应：
（1）皮肤鳞状细胞癌[见警告和注意事项(5.1)]
（2）超敏反应[见警告和注意事项(5.2)]
（3）皮肤学反应[见警告和注意事项(5.3)]
（4）QT延长[见警告和注意事项(5.4)]
（5）肝实验室异常[见警告和注意事项(5.5)]
（6）光敏性[见警告和注意事项(5.6)]
（7）眼科反应[见警告和注意事项(5.7)]
（8）新原发性恶性黑色素瘤[见警告和注意事项(5.8)]

6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同条件下进行，某药临床试验观察到的不良反应率不能与另一药物临床试验中的发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

在本节中描述的不良药物反应(ADRs)是来自试验1和试验2鉴定[见临床研究(14)]。在试验1中，未治疗过患者有不可切除或转移黑色素瘤(n=675)被分配至ZELBORAF 960 mg口服bid或至达卡巴嗪1000 mg/平方米 静脉每3周。在试验2中，(n=132)转移黑色素瘤患者和至少1次既往全身治疗失败接受用ZELBORAF治疗960 mg口服bid。表2展示报道不良反应至少10%用ZELBORAF治疗患者。任何级别最常见不良反应(任一研究中≥ 30%)在ZELBORAF治疗患者报道是关节痛，皮疹，脱发，疲乏，光敏反应，恶心，瘙痒和皮肤乳头状瘤。最常见(≥ 5%)3级不良反应是cuSCC和皮疹。两项研究4级不良反应的发生率为≤ 4%。

在试验1中不良事件对ZELBORAF组导致永久终止研究药物的发生率为7%和对达卡巴嗪组4%。在试验2中，在ZELBORAF-治疗患者中不良事件导致永久终止研究药物的发生率为3%。在试验1中研究治疗中位时间对ZELBORAF为4.2个月和对达卡巴嗪为0.8个月，和在试验2中对ZELBORAF为5.7个月。
 
在2期和3期研究中用ZELBORAF治疗患者报道的临床相关不良事件< 10%包括：
皮肤和皮下组织病: 掌足紅腫疼痛综合征，毛发角化病，结节性红斑，Stevens-Johnson综合征
肌肉骨骼和结缔组织疾病: 关节炎
神经系统疾病：眩晕，周边神经病变，滴器颅神经麻痹
良性，恶性和未确定肿瘤(包括囊肿和息肉)：基底细胞癌
感染和虫染：毛囊炎
调查：体重减轻
眼疾病：视网膜静脉阻塞, 葡萄膜炎
血管疾病：血管炎
心脏疾病：房颤
表3显示在试验1中恶化肝实验室异常的发生率总结为经受从基线偏移至3或4级患者的比例。
 
7 药物相互作用
7.1 Vemurafenib对药物代谢酶的影响
在癌患者中体内药物-药物相互作用研究的结果显示vemurafenib是一种中度CYP1A2抑制剂，一种弱CYP2D6抑制剂和一种CYP3A4 诱导剂[见临床药理学(12.3)]。