组的努力5在66%黑色素和各种其它癌症频数较低。BRAF-突变的黑色素应是特别依赖于活化 MEK，因为活化BRAF需要MEK 功能放大其信号。一种BRAF直接抑制剂早已被批准在有BRAF突变黑色素中使用（汤教授注：Zelboraf(vemurafenib)片使用说明书 2011年8月第一版http://blog.sina.com.cn/s/blog_5948305d0100vusz.html 和http://protangzm28242.blogbus.com/logs/157486948.html ）6。
Flaherty及其同事7现报道用MEK抑制剂的trametinib重要信息(汤教授注：在BRAF-突变黑色素瘤中用MEK抑制作用改善活存http://protangzm28242.blogbus.com/logs/216611950.html 和http://blog.sina.com.cn/s/blog_5948305d01015lby.html )。在晚期BRAF-突变黑色素患者中，用单次每天口服给予trametinib治疗与接受化疗患者比较显著减低肿瘤进展率约3个月。在6个月后最初接受 trametinib患者有14%更大机会活存。在这个早时间点总活存差别明显尽管人道和值得高度赞扬的试验设计当接受化疗肿瘤生长患者允许交叉至接受 trametinib。因此，进入试验的患者所以能最终接受trametinib。
在大多数患者中副作用图形不限制trametinib剂量。迄今，伴有BRAF抑制剂治疗没有第二个皮肤肿瘤的报告6，和潜在地代表对BRAF耐药性机制的激活。在下行，尽管黑色素进展率减低和改善活存，只有22%患者对trametinib有完全或部分缓解，与对化疗预期率比较较低10%。这个事实强调在使用trametinib中难题或的确大多数信号抑制剂。BRAF突变的存在清楚表明肿瘤认为RAS–RAF–MEK通路是重要的；通路如何连接至维持肿瘤细胞活力(和对临床皱缩潜能)是不清楚和应集中进一步研究。研究的另一个限制是肿瘤异质性对BRAF的表达是不清楚，事实上在一肿瘤标本检出突变不表明机制性和药理学属性完全患病8。
关于trametinib当与其它MEK抑制剂比较什么是特殊? Trametinib的临床前评价9揭示分子有非常理想的机制性和药理学属性。是一个变构非-ATP位点抑制剂通过BRAF减低激活MEK和MEK作用于下游底物的两种能力，在动物中药理学和在人中初步报道显示长半衰期和不同峰和谷水平间没有大幅振荡。正在进行研究确定在其它类型有 RAS，RAF，MEK，和ERK突变肿瘤中其它MEK抑制剂如何将捕获[fare]。希望许多影响MEK药物将对这些患者有用。如这个假设保持真实，我们将再次有仔细战略思想与分子学上定义目标人群匹配的得到最迅速和价值的明显证据必须的一种新肿瘤药物的实例。
我们还需要通过使用trametinib使MEK抑制作用承诺最大化或许与其它通路抑制剂联用确定其在肿瘤无BRAF突变中但用其它途径激活MEK潜在价值。资源允许这类临床前研究可能需要大量遗传上注释地[annotated]细胞株10。这种努力将有助于避免盲目经验主义或在随后临床试验发展中不知情猜测。我们的患者应该得到不少的临床前努力因为他们委任时间，麻烦，资产，和希望面对他们治疗危及生命斗争。
Disclosure forms provided by the author are available with the full text of this article at NEJM.org.
From the Marlene和Stewart Greenebaum Cancer Center, University of Maryland, Baltimore. This article (10.1056/NEJMe1205654) was published on June 4, 2012, at NEJM.org.
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