XELJANZ的6个剂量方案之一(20 mg每天1次；1，3，5，10或15 mg每天2次)，或安慰剂添加至基础MTX。
图4中显示在研究 1和2 The results of XELJANZ-治疗患者实现ACR20反应的结果。尽管在研究1中观察到剂量-反应相互关系，10 mg和15 mg剂量间有ACR20反应患者的比例没有明确不同。此外，与用XELJANZ剂量3 mg每天2次和更大治疗患者比较，有较小比例患者对阿达木单抗单药治疗有反应。在研究2中，与其他XELJANZ剂量治疗患者比较在安慰剂和XELJANZ 1 mg组较小比例患者实现ACR20反应。但是，用XELJANZ 3，5，10，15 mg每天2次或20 mg每天1次剂量治疗患者中，治疗患者反应者的比例没有差别。
图4：在剂量范围研究 1和2中在第3个月时有ACR20反应的患者百分率
验证试验
研究I是一项6-个月单药治疗试验其中610例有中度至严重活动性类风湿性关节炎对DMARD反应不佳的患者(非生物制剂或生物制剂)接受XELJANZ 5或10 mg每天2次或安慰剂。在随访第3个月时，所有患者随机至安慰剂治疗被盲形式进入至第二个预先确定的XELJANZ 5或10 mg每天2次治疗。在3个月时主要终点是实现ACR20反应患者的比例，健康评估问卷变化 – 残疾指数(HAQ-DI)，和疾病活动度计分DAS28-4(ESR)小于2.6比率。
研究II是一项12-个月试验其中792例中度至严重活动性类风湿性关节炎对非生物制品DMARD已反应不佳患者 接受XELJANZ 5或10 mg每天2次或安慰剂添加至基础DMARD治疗(排除强免疫抑制剂治疗例如硫唑嘌呤或环孢菌素)。在3个月随访时，无反应患者被盲形式进入第二个预先确定XELJANZ 5或10 mg每天2次治疗。在6个月结束时，所有安慰剂患者被盲形式进入其第二个预先确定治疗。主要终点是在6个月时实现ACR20反应患者的比例，在3个月时 HAQ-DI变化，和在6个月时 DAS28-4(ESR)小于 2.6的比率。
研究III是一项12-个月试验在717例中度至严重活动性类风湿性关节炎对MTX已经不佳的患者。患者接受 XELJANZ 5或10 mg每天2次，阿达木单抗40 mg皮下每隔周，或安慰剂添加至基础MTX。
在研究II中安慰剂患者是进展当。主要终点是在6个月时实现ACR20反应患者的比例，在3个月时HAQ-DI，和在6个月时DAS28-4(ESR)小于 2.6。
研究IV是一项正在进行2-年试验计划在时分析其中797例患者with 中度至严重活动性类风湿性关节炎对MTX已反应不佳接受XELJANZ 5或10 mg每天2次或安慰剂添加至基础MTX。安慰剂患者如研究II进展。主要终点是在6个月时实现ACR20反应患者的比例，在6个月时在van der Heijde-修饰总Sharp计分(mTSS)从基线平均变化，在3个月时HAQ-DI，和在6个月时DAS28-4(ESR)小于2.6。
研究V是一项6-个月试验其中399例有中度至严重活动性类风湿性关节炎患者至少对一种被批准的TNF抑制性生物制品药物已有反应不佳接受XELJANZ 5或10 mg每天2次或安慰剂添加至基础MTX。在3个月随访，所有患者随机至安慰剂治疗以盲形式进入至第二个预先确定的XELJANZ 5或10 mg每天2次治疗。在3个月时主要终点是实现ACR20反应患者的比例，HAQ-DI,和DAS28-4(ESR)小于 2.6。
临床反应
表5中显示在研究 I，IV，和V中XELJANZ-治疗患者实现ACR20，ACR50，和ACR70反应的百分率。用研究II和III观察到相似结果。在所有试验中，在3个月时和6个月时用或5或10 mg每天2次XELJANZ治疗患者相比安慰剂，有或无基础DMARD治疗，有较高的ACR20，ACR50，和ACR70反应率。与安慰剂比较在2周内观察到有较高ACR20反应率。在12-个月试验中，在6和12个月XELJANZ-治疗患者ACR反应率恒定一致。
在研究IV中，用DAS28-4(ESR)小于2.6测量，用Xeljanz治疗患者5 mg或10 mg每天2次加MTX与单独用MTX治疗患者比较更大比例实现低水平疾病活动度(表6)。
表7中显示研究IV ACR反应标准的各组分的结果。研究 I，II，III，和V观察到相似结果。
在图5中显示对研究IV按随访ACR20反应者的百分率。在研究 I，II，III和V中观察到相似的反应。
图5：对研究IV按随访 ACR20 反应者的百分率
身体功能反应
按HAQ-DI测定身体功能的改善。在3个月时，接受XELJANZ 5和10 mg每天2次患者与安慰剂比较显示身体功能从基线更大改善。
在研究III中接受5 mg XELJANZ每天2次患者在3个月时HAQ-DI从基线的改善均数(95% CI)与安慰剂的差别为-0.22 (-0.35，-0.10)和接受10 mg XELJANZ每天2次患者为-0.32 (-0.44，-0.19)。研究 I，II，IV和V得到的结果相似。
在12-个月试验中，XELJANZ-治疗患者的HAQ-DI结果与在6和12个月一致。
Tag：tofacitinib 商品名Xeljanz 活动性类风湿性关节炎 激酶抑制剂
protangzm 发表于08:35:00 | 阅读全文 | 评论 0 | 编辑 | 分享 0
来自Trametinib在RAF活性肿瘤的希望 – 编辑部文章 - [药物临床研究]2012-06-17
来自Trametinib在RAF活性肿瘤的希望 – 编辑部文章
Promises from Trametinib in RAF Active Tumors - editorial
Edward A. Sausville, M.D., Ph.D.
June 4, 2012, at NEJM.org.
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe1205654?query=OF
在癌细胞中通过遗传变化，活化生化通路管理癌症标志，包括细胞活存的增殖和机制性和药理学属性-人癌发生的演变1。肿瘤生长因子受体激活RAS肿瘤蛋白，随后激活激酶级联反应包括RAF，MEK，和ERK激酶。至少在20%癌症中，这条通路被突变促进肿瘤生长2。
RAS–MEK–ERK通路因此对癌症药物发展是一个强烈的兴趣的焦点。从这个任务的第一批成果已取得药品针对生长因子受体，包括单克隆抗体曲妥珠单抗 [trastuzumab]和小分子厄洛替尼[erlotinib]和拉帕替尼[lapatinib]。这些药物在需要存在过度活跃生长因子受体肿瘤中活性最大，证据为瘤内遗传变化受体存在或功能扩增2,3。生长因子受体下游的药物靶点的确定，包括 RAS，RAF，MEK,和ERK，已被证明是一个更艰巨的挑战。虽然已出现一些MEK抑制剂，在肿瘤患者中最初研究不选择通路中临床效应相对小突变4。
在BRAF中激活突变被发现在最初的大规模测序肿瘤基因
