研究显示dabrafenib是CYP3A4和CYP2C8的底物而羟基-dabrafenib和去甲基-dabrafenib是CYP3A4的底物。Dabrafenib在体外是人P-糖蛋白(Pgp)和乳癌耐药蛋白(BCRP)的底物。在人肝细胞中，在CYP2B6和CYP3A4 mRNA水平至对照水平32倍时，剂量依赖性地dabrafenib产生增加和在体内是CYP3A4的中度诱导剂，在一项临床试验12例受试者共同给药重复剂量dabrafenib和单剂量咪达唑仑(一种CYP3A4底物)，咪达唑仑Cmax和AUC(0-∞)分别被减低61%和74%。Dabrafenib是CYP3A4中度诱导剂和可能诱导其他酶例如CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，和UDP葡萄糖醛酸转移酶(UGT)和可能诱导转运蛋白。
在体外，Dabrafenib及其代谢物，羟基-dabrafenib，羰基-dabrafenib，和去甲基dabrafenib，是人类有机阴离子转运多肽OATP1B1，OATP1B3，有机阴离子转运蛋白OAT1和OAT3的抑制剂。在体外，Dabrafenib和去甲基dabrafenib是乳癌耐药蛋白BCRP的中度抑制剂。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
尚未用dabrafenib进行致癌性研究。在临床试验中，TAFINLAR增加患者皮肤鳞状细胞癌风险。
在体外细菌回复突变分析(Ames试验)或小鼠淋巴瘤试验Dabrafenib不是致突变剂，和在体内大鼠骨髓微核试验中不是染色体断裂剂[clastogenic]。
在一项大鼠雌性生育能力和胚胎胎鼠发育联合研究，注意到在剂量大于或等于20 mg/kg/day(根据AUC等同于推荐剂量人暴露)减低生育能力。注意到在妊娠雌性在300 mg/kg/day (根据AUC约人推荐剂量暴露3倍)减低卵巢黄体数。
未曾用dabrafenib进行雄性生育能力研究；但是，在重复给药研究中，在大鼠和犬在剂量根据AUC等同于人推荐剂量人暴露是3倍分别见到睾丸退行性变性/耗竭。
13.2 动物毒理学和/或药理学
在犬中在dabrafenib剂量50 mg/kg/day(根据AUC约为人推荐剂量时人暴露5倍)或更大，当给予直至4周时注意到不良心血管效应。不良效应由冠状动脉退行性变性/坏死和出血，以及心房室瓣膜肥厚/出血组成。
14 临床研究
在试验1中，在250例有以前未治疗过BRAF V600E 突变阳性，不能切除或转移黑色素瘤患者的一项国际，多中心，随机化(3:1)，开放，阳性-对照试验证实TAFINLAR的安全性和疗效。排除任何以前使用BRAF抑制剂或MEK抑制剂患者。患者被随机化每月接受TAFINLAR 150 mg每天2次(n = 187)或达卡巴嗪1,000 mg/m2静脉每3周(n = 63)。按基线疾病阶段随机化分层[不能切除阶段III(区域淋巴结或运输转移)，M1a(远处皮肤，皮下，或淋巴结转移)，或M1b (肺转移)相比M1c黑色素瘤(所有其他内脏转移或血清LDH升高)]。主要测量疗效结局是研究者评估的无进展生存(PFS)。此外，一个独立放射学审评委员会(IRRC)评估在预先指定支持性分析中以下测量的疗效结局：PFS，确证的客观反应率(ORR)，和反应时间。
在试验1中患者年龄中位数是52岁。试验人群大多数是男性(60%)，白人(99%)，有ECOG性能状态0(67%)，M1c疾病(66%)，和正常LDH(62%)。所有患者在一个集中的测试地点通过一个临床试验分析测定肿瘤组织BRAF V600E有突变。肿瘤样品来自243例患者(97%)被回顾性测试，用一个FDA-批准的伴侣诊断检验，THxID™-BRAF分析。
在TAFINLAR组中至开始另外治疗前中位随访时间为5.1个月和达卡巴嗪组为3.5个月。28例 (44%)患者从达卡巴嗪组疾病进展时交叉至接受TAFINLAR。
试验1显示用TAFINLAR治疗患者统计显著增加无进展生存。表5和图1总结了PFS结果。
图 1.研究者-评估的无进展生存的Kaplan-Meier曲线
在支持性分析中根据IRRC评估和一个探索性亚组分析患者用THxID™ BRAF分析有回顾性确证的V600E突变阳性黑色素瘤，PFS结果与主要疗效分析一致。
在一项单组，开放，两-队列，多中心试验(试验2)中另加转移至脑TAFINLAR对BRAF V600E突变阳性黑色素瘤的治疗的活性。所有患者接受TAFINLAR 150 mg每天2次。在队列A患者 (n=74)曾接受无以前对脑转移局部治疗，而在队列B患者(n=65)曾接受至少1次对脑转移局部治疗，包括，但不限于，手术切除，全脑放射治疗，或立体定向放射外科例如γ刀，基于线性计数器的放射外科，带点粒子，或CyberKnife。此外，在队列B患者被要求在以前治疗病变或一个未治疗病变疾病进展的证据。另外合格标准是在对比增强MRI在最大径至少1个可测量0.5 cm或更大病变，稳定或减低皮质激素剂量，和无多于两个以前治疗转移疾病的全身方案。估计各队列主要结局测量是总体颅内反应率(OIRR)。
在队列A患者中位年龄为50岁，72%是男性，100%是白人，59%有治疗前ECOG性能状态0，和57%有在基线时升高的LDH值。队列B患者中位年龄51岁，63%是男性，98%是白人，66%有治疗前ECOG性能状态0，和54%在基线时有升高的LDH值。在表6中提供由对研究者反应评估不明的独立放射学审评委员会确定的疗效结果。
16 如何供应/贮存和处置
50 mg胶囊：暗红胶囊印有‘GS TEW’和‘50 mg’可得到120粒瓶(NDC 0173-0846-08)。每瓶含硅胶干燥剂。
75 mg胶囊：深分行胶囊印有‘GS LHF’和‘75 mg’可得到120粒瓶(NDC 0173-0847-08)。每瓶含硅胶干燥剂。
贮存在25°C(77°F)；外出允许至15至30°C (59至86°F)[见USP控制室温]。
17 患者咨询资料
见FDA-批准的患者使用说明书(用药指南)。
告知患者以下：
●对TAFINLAR适用治疗患者需要鉴定肿瘤标本中BRAF V600E突变的证据[见剂量和给药方法(2.1)]。
● TAFINLAR 增加发生新原发性皮肤恶性病的风险。忠告患者对其皮肤上任何新病变或已存在病变变化立即联系其医生[见警告和注意事项(5.1)]。
●TAFINLAR致发热包括严重发热性药物反应。指导患者当服用TAFINLAR时如他们经受发热联系其医生[见警告和注意事项(5.3)]。
●在糖尿病患者TAFINLAR可能损害血糖控制导致需要更强化降血糖治疗。忠告患者联系其医生报告严重高血糖症状[见警告和注意事项(5.4)]。
●有葡萄糖-6磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏患者TAFINLAR可能致溶血性贫血。忠告已知有G6PD缺乏患者联系其医生报告贫血或溶血体征和症状[见
