abrafenib剂量300 mg/kg/day(根据AUC是推荐剂量人暴露的约3倍)，发育毒性由胚胎致死性，室间隔缺损，和胸腺形状变异组成。在剂量20 mg/kg/day或更大时，(根据AUC等同于人推荐剂量时暴露)大鼠显示骨骼发育延迟和胎鼠体重减轻。
8.3 哺乳母亲
不知道此药是否存在于人乳汁中。因为许多药物存在于人乳汁和因为哺乳婴儿来自TAFINLAR严重不良反应潜能，应做出决策是否终止哺乳或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。
8.4 儿童使用
尚未确定在儿童患者中TAFINLAR的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
在TAFINLAR的临床试验中126/586例(22%)患者和在试验1中40/187例(21%)接受TAFINLAR患者是≥65岁。在试验1中未观察到老年人中TAFINLAR总体有效性和安全性的差异。
8.6 有生殖潜能女性和男性
避孕：
女性
忠告生殖潜能女性患者治疗期间和治疗后4周使用高效避孕。忠告患者使用一种非激素方法避孕因为TAFINLAR可能使激素避孕药无效。忠告患者如成为妊娠或如服用TAFINLAR时怀疑妊娠联系其卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.7)，药物相互作用(7.1)，特殊人群中使用 (8.1)].
不孕不育：
男性
在动物中曾观察到对精子发生影响。忠告男性患者对受损精子发生发潜在风险，并寻求对生育辅导和开始用TAFINLAR治疗前家庭计划选择[见非临床毒理学(13.1)].
8.7 肝受损
在有肝受损患者中未曾进行正式药代动力学试验。根据群体药代动力学分析的结果轻度肝受损患者建议无需剂量调整。因为肝代谢和胆汁分泌是dabrafenib及其代谢物的消除主要途径,有中度至严重肝受损患者可能增加暴露。对中度至严重肝受损患者尚未确定适宜剂量[见临床药理学(12.3)]。
8.8 肾受损
在有肾受损患者未曾进行正式药代动力学试验。根据群体药代动力学分析结果对有轻度或中度肾受损患者建议无需调整剂量。对有严重肾受损患者尚未确定适宜剂量[见临床药理学(12.3)]。
10 药物过量
没有TAFINLAR药物过量的信息。.
11 一般描述
甲磺酸Dabrafenib是一种激酶抑制剂。甲磺酸dabrafenib的化学名是N-{3-[5-(2-Amino-4-pyrimidinyl)-2-(1,1-dimethylethyl)-1,3-thiazol-4-yl]-2-fluorophenyl}-2,6- difluorobenzene sulfonamide，甲磺酸盐。分子式C23H20F3N5O2S2•CH4O3S和分子量615.68。甲磺酸Dabrafenib有以下化学结构。
甲磺酸Dabrafenib是一种白至略带色固体有三个pKas：6.6，2.2，和 -1.5。非常轻微溶于pH 1和实际上不溶于pH 4以上水性介质。TAFINLAR(dabrafenib)胶囊以50 mg和75 mg胶囊提供口服。每个50 mg胶囊含59.25 mg甲磺酸dabrafenib等同于50 mg dabrafenib游离碱。每个75 mg胶囊含88.88 mg甲磺酸dabrafenib等同于75 mg dabrafenib游离碱。
TAFINLAR的无活性成分是胶态二氧化硅，硬脂酸镁，和微晶纤维素。胶囊壳含羟丙甲纤维素，氧化铁红(E172)，和二氧化钛(E171)。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Dabrafenib是一种有些突变形式BRAF激酶的抑制剂。对BRAF V600E，BRAF V600K，和BRAF V600D酶分别有体外IC50值0.65，0.5，和1.84 nM。Dabrafenib还抑制野生型BRAF和CRAF激酶有IC50值分别为3.2和5.0 nM，和其他激酶例如SIK1，NEK11，和LIMK1在更高浓度。在BRAF基因中有些突变，包括那些导致 BRAF V600E，可能导致组成性激活BRAF激酶可能刺激肿瘤细胞生长[见适应证和用途(1)]。在体外和体内Dabrafenib抑制BRAF V600突变阳性黑色素瘤 细胞生长。
12.3 药代动力学
吸收：口服给药后，到达血浆峰浓度中位时间(Tmax)是2小时。口服dabrafenib的均数绝对生物利用度是95%。单剂量后，跨域剂量范围12至300 mg dabrafenib暴露(Cmax和AUC)以剂量正比例方式增加，但是在重复每天2次给药后增加小于剂量-正比例。在重复每天2次给药150 mg，平均积蓄比为0.73和在稳态时AUC的受试者间变异性(CV%)为38%。Dabrafenib与高脂肪餐给药与空腹状态比较，减低Cmax为51%，减低AUC为31%，而延迟Tmax为3.6小时[见剂量和给药方法(2.2)]。
分布：Dabrafenib与人血浆蛋白结合是99.7%。表观分布容积(Vc/F)是70.3 L。
代谢：Dabrafenib的代谢是主要地通过CYP2C8和CYP3A4介导形成羟基-dabrafenib。羟基-dabrafenib被进一步通过CYP3A4被氧化形成羰基dabrafenib和随后被排泄在胆汁和尿。羰基-dabrafenib被脱羧形成去甲基-dabrafenib; 去甲基-dabrafenib可能从肠道再吸收。去甲基dabrafenib进一步被CYP3A4代谢为氧化代谢物。羟基-dabrafenib末端半衰期(10小时)平行于 dabrafenib而羰基-和去甲基dabrafenib代谢物表现出较长半衰期(21至22小时)。重复给药后均数对羟基-，羰基-，和去甲基-dabrafenib代谢物-与-母体AUC比值分别为0.9，11，和0.7。根据 全身暴露，相对效力，和药代动力学性质，羟基-和去甲基-dabrafenib两者很可能对dabrafenib的临床活性有贡献。
消除：口服给药后Dabrafenib的均数末端半衰期是8小时。单次给药后dabrafenib的表观清除率是17.0 L/h和每天2次给药否2周为34.4 L/h。
粪排泄是主要消除途径占放射性剂量的71%而尿排泄占总放射性的23%只为代谢物。
特殊人群：
年龄，体重和性别：根据群体药代动力学分析，年龄对药代动力学无影响。药代动力学差别根据性别和对体重是与临床不相关。
儿童：尚未在儿童患者中研究dabrafenib药代动力学。
肾：未曾在有肾受损患者中进行正式药代动力学试验。在一项纳入临床试验233例有轻度肾受损患者(GFR 60至89 mL/min/1.73 m2)和30例有中度肾受损患者(GFR 30至59 mL/min/1.73 m2)利用群体分析评价dabrafenib的药代动力学。轻度或中度肾受损对dabrafenib及其代谢物全身暴露无影响。不能得到有严重肾受损患者的资料。
肝：未曾在有肝受损患者中进行正式药代动力学试验。在临床试验中纳入65例有轻度肝受损患者，利用群体分析评价dabrafenib的药代动力学。轻度肝受损对dabrafenib及其代谢物全身暴露无影响。不能得到有中度至严重肝受损患者的资料。
药物相互作用：
人肝微粒体 |
