184 N-氧化物代谢物的形成>80%。CYP2C9的抑制对cabozantinib代谢物形成影响小(即，<20%减低)。CYP1A2，CYP2A6，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C19，CYP2D6和CYP2E1的抑制对代谢物cabozantinib形成无影响。
健康受试者中单剂量14C-cabozantinib后48-天采集期内，回收给予总放射性的约81%粪中54%和尿中27%。
特殊人群
肾受损：在有肾受损患者中未进行正式cabozantinib的药代动力学研究。一项群体药代动力学分析的结果提示轻至中度肾受损(肌酐清除率值 ≥30 mL/min)对cabozantinib的清除率没有临床意义影响。
肝受损：尚未在有肝受损患者中研究cabozantinib的药代动力学[见剂量和给药方法(2.1)，警告和注意事项(5.11)和特殊人群中使用(8.6)]。
儿童人群：尚未在儿童人群研究Cabozantinib的药代动力学[见特殊人群中使用(8.3)]。
年龄，性别和种族的影响：一项群体PK分析女性和男性间或白人(89%)和非-白人(11%)间cabozantinib的清除率没有确定临床意义差别。Cabozantinib的药代动力学不受年龄影响(20-86岁)。
药物相互作用
CYP酶抑制和诱导：在人肝微粒体(HLM)制备物中Cabozantinib是CYP2C8的非竞争性抑制剂(Kiapp = 4.6 μM)，CYP2C9的一种混合型抑制剂(Kiapp = 10.4 μM)和CYP2C19(Kiapp = 28.8 μM)，和CYP3A4的弱竞争性抑制剂(估算Kiapp = 282 μM)。重组和HLM分析系统都观察到对CYP1A2，CYP2D6，和CYP3A4同工酶IC50值 >20 µM。
在人肝细胞培养中Cabozantinib是CYP1A1 mRNA的诱导剂(即，阳性对照β-萘黄酮诱导CYP1A1作用的75-100%)，但不是CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19或CYP3A4 mRNA或同工酶-相关酶活性。
在实体瘤患者中Cabozantinib在稳态时血浆浓度(≥100 mg/day每天共最少21天)显示对单次-剂量罗格列酮[rosiglitazone](一种CYP2C8底物)血浆暴露(Cmax和AUC)无影响。
P-糖蛋白抑制作用：在一个双向分析系统用MDCK-MDR1细胞Cabozantinib是P-gp转运活性抑制剂(IC50 = 7.0 µM)，但不是底物。因此，cabozantinib浓度对同时给予P-gp底物增加血浆浓度的潜能。
12.6 心脏电生理学
在有MTC患者中一项随机，双盲，安慰剂-对照研究评价口服给予COMETRIQ 140 mg对QTc间期影响。在开始COMETRIQ后4周观察到QTcF平均增加10 - 15 ms。未确定性建立浓度-QTc相互关系。未观察到从心脏波形态变化或新节律。没有COMETRIQ-治疗患者有QTcF > 500 ms[见临床研究(14)].
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
未进行研究检查cabozantinib的致癌性潜能。
在体外在细菌回复突变(Ames)试验Cabozantinib不是致突变和体外用人淋巴细胞细胞遗传试验或在体内小鼠微核试验都不是致染色体断裂的。
根据非临床发现，用COMETRIQ处理可能损害雄性和雌性生育能力。在一项生育能力研究其中cabozantinib 被给予雄和雌性大鼠剂量1，2.5，和5 mg/kg/day，在剂量等于或大于2.5 mg/kg/day(约等于人在推荐剂量时AUC暴露)雄性生育能力被显著受损，精子计数和生殖器官重量减低。在雌性，生育能力显著减低在剂量等于或大于1 mg/kg/day(按在推荐剂量AUC约人暴露的50%)活胚胎数显著减少和植入前和后丢失显著增加。
在一般毒理学研究中对生殖道组织效应的观察支持在专门生育能力研究注意到包括精子数低下和缺乏黄体在雄性和雌性犬在一项6个月重复剂量研究在暴露分别等于在推荐剂量时AUC人暴露6%和3%。此外，雌性大鼠给予5 mg/kg/day共14天(约等于在推荐剂量AUC人暴露)表现卵巢坏死。
14 临床研究
在330例转移甲状腺髓样癌(MTC)患者的一项国际，多中心，随机，双盲，对照试验(研究1)评估COMETRIQ的安全性和疗。纳入研究前14个月内需要由一个对治疗盲态的独立放射学评审委员会(IRRC) (89%)或经治医生(11%)赋予确证患者有疾病活动进展证据。患者被随机(2:1)接受COMETRIQ 140 mg (n = 219)或安慰剂 (n = 111)口服每天1次，无食物，直至经治医生确定疾病进展或毒性不能耐受。按年龄(≤ 65岁相比> 65岁)和以前使用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)(是相比否)随机化分层。进展时不允许交叉。主要疗效是根据IRRC-确认事件用修饰RECIST标准测量的无进展生存(PFS)，客观反应(OR)，和反应时间。
330例被随机患者中，67%男性，中位年龄55岁，23%为65岁或以上，89%白人，54%有基线ECOG体能状态0，92%曾进行甲状腺切除术，和按研究用分析48%被报道是RET突变阳性。25%有2或更多既往全身治疗和21%既往曾用一种TKI治疗。
COMETRIQ-治疗患者与接受安慰剂患者比较证实PFS统计显著延长[HR 0.28 (95% CI：0.19，0.40)；p <0.0001]，COMETRIQ和安慰剂组中位PFS时间分别为11.2个月和4.0个月。
只有在COMETRIQ组患者观察到部分缓解(27%相比0；p<0.0001)。对用Cometriq治疗患者客观反应中位时间为14.7个月(95% CI：11.1，19.3)。在计划的中期分析时治疗组间总生存没有统计显著差别。
图 1：无进展生存
16 如何供应/储存和处置
COMETRIQ 20 mg胶囊以硬明胶胶囊有灰色帽和灰色体，用黑墨水印有“XL184 20mg”和含 cabozantinib(S)-苹果酸盐等同于20 mg cabozantinib供应。
COMETRIQ 80 mg胶囊以硬明胶胶囊瑞典橙色帽和瑞典橙色体，用黑墨水印有“XL184 80mg”和含cabozantinib(S)-苹果酸盐等同于80 mg cabozantinib供应。.
COMETRIQ胶囊供应如下：
纸箱
● 140 mg每天-剂量纸箱NDC#42388-011-14含四个40 mg每天-剂量泡卡(各泡卡含7粒80-mg和21粒20-mg胶囊)。
● 100 mg每天-剂量纸盒NDC#42388-012-14含四个100 mg每天-剂量泡卡(每个泡卡含7粒80-mg和7粒20-mg胶囊)。
● 60 mg每天-剂量纸盒NDC#42388-013-14含四个60 mg每天-剂量泡卡(每泡卡含21粒20-mg胶囊)
含60粒20-mg COMETR |
