g/kg，而胎畜NOAEL低于3 mg/kg。在这个剂量，基于游离aflibercept Cmax和AUC的全身暴露，当与在人中玻璃体内剂量2 mg观察到相应数值比较时分别较高约2900倍和600倍。
在妊娠妇女中无适当和对照良好研究。妊娠期间只有如潜在获益超过对胎儿潜在风险时才应使用EYLEA。
8.3 哺乳母亲
不知道aflibercept是否排泄至人乳汁。因为许多药物排泄至人乳汁，不能排除对哺乳儿童的风险。不建议在哺乳期间用EYLEA。必须做出决策是否终止哺乳或终止用EYLEA治疗，考虑药物对母亲的重要性。
8.4 儿童使用
尚未确定Eylea在儿童患者中的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
在临床研究中，约89%(1616/1817例)随机化用EYLEA治疗患者是≥65岁和约63%(1139/1817例)是≥75岁。在这些研究中随年龄增加疗效或安全性无明显差别。
11 一般描述
EYLEA(aflibercept)是一种重组融合蛋白人VEGF受体1和2细胞外结构区部分融合至人IgG1的Fc部分组成制剂为等渗溶液为玻璃体内给药。Aflibercept是一个二聚体糖蛋白有蛋白分子量97千道尔顿(kDa)和含糖基化，构成总分子量的另外15%，导致总分子量115 kDa。Aflibercept是在重组中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中生产。
EYLEA是已知无菌，澄明，和无色至淡黄色溶液。以无防腐剂，无菌水溶液在一个单次使用，玻璃小瓶被设计输送0.05 mL(50 μL)EYLEA(40 mg/mL在10 mM磷酸钠，40 mM氯化钠，0.03%聚山梨醇20，和5%蔗糖，pH 6.2)供应。
12 临床药理学
12.1 作用机制
血管内皮生长因子-A(VEGF-A)和胎盘生长因子(PlGF)是血管生成因子VEGF家族的成员that可作用如同t as 对内皮细胞有丝分裂, 趋化性，和血管通透性因子。VEGF作用通过两个受体酪氨酸激酶，VEGFR-1和VEGFR-2，存在与内皮细胞表面。PlGF只与VEGFR-1结合，也在白细胞表面存在。通过VEGF-A对这些受体的激活可能导致新生血管形成和血管通透性。
Aflibercept作用如同可溶性诱饵受体[decoy receptor]与VEGF-A和PlGF结合，和因此可抑制这些同源[cognate]VEGF受体结合和激活。.
12.2 药效动力学
在3期研究中，在所有治疗组中疾病活动度的解剖测量从基线至52周的改善相似。解剖数据未被使用影响治疗决策。
12.3 药代动力学
EYLEA被玻璃体内给予在眼内发挥局部效应。在湿性AMD患者中，玻璃体内给予EYLEA后，预期给予剂量的一个分数结合至眼中与内源性VEGF形成无活性aflibercept：VEGF复合物。一旦吸收至全身循环，以游离aflibercept存在血浆中(未结合至VEGF)和更主要稳定无活性形式与循环内源性VEGF(即，aflibercept: VEGF复合物)。
吸收/分布
玻璃体内给予2 mg EYLEA每眼至湿性AMD患者后，血浆中游离aflibercept平均Cmax为0.02 μg/mL(范围：0至0.054 μg/mL)和达到1至3天。在所有患者中给药后2周游离aflibercept血浆浓度是不可检测的。当每4周玻璃体内重复给药时 Aflibercept在血浆中不积蓄。估计玻璃体内给予2 mg至患者后，血浆游离aflibercept平均最大浓度是低于-最大结合全身VEGF半数所需aflibercept浓度大于100倍。
曾测定静脉(I.V.)给予aflibercept后游离aflibercept分布容积约为6L.
代谢/消除
Aflibercept是一种治疗性蛋白和未曾进行药物代谢研究。Aflibercept预期通过目标介导处置通过与游离内源性VEGF结合和通过蛋白水解二方面代谢。静脉给予剂量2至4 mg/kg aflibercept血浆中游离aflibercept末端消除半衰期(t1/2)是约5至6天。
特殊人群
肾受损
在一项3期研究子组患者(n=492)的药代动力学分析，其中43%患者有肾受损(轻度n=120，中度n=74，和严重n=16)，揭示关于玻璃体内给药每4或8周后游离aflibercept血浆浓度无差别。无需根据肾受损状态调整剂量。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生, 突变发生, 生育能力受损
对aflibercept的致突变性或致癌性潜能未进行研究。一项猴中6-个月研究静脉给予aflibercept在剂量范围从3至30 mg/kg，其一部分评估对雄性和雌性生育能力效应。在所有剂量水平观察到在雌性无或不规则月经伴有雌性生殖激素水平变化和精子形态学和运动力变化。此外，雌性显示卵巢和子宫重量减低伴随黄体发育受损和成熟滤泡减少。这些变化与子宫和阴道萎缩相关。不能确定无观察到不良效应水平(NOAEL)。根据在最低所用剂量3 mg/kg观察到游离aflibercept的Cmax和AUC，全身暴露分别约是在人中玻璃体内给药2 mg后观察到暴露较高4900倍和1500倍。所有变化都是可逆的。
13.2 动物毒理学和/或药理学
在猴中用玻璃体内剂量2或4 mg aflibercept/眼处理观察到鼻甲骨呼吸上皮糜烂和溃疡。在猴中在NOAEL 0.5 mg/眼。根据Cmax和AUC全身暴露分别为在人中玻璃体内给药2 mg后观察到暴露较高42倍和56倍。临床研究中未见相似效应[见临床研究(14)]。
14. 临床研究
在湿性AMD患者中的两项随机化，多中心，双盲，阳性对照研究评估EYLEA的安全性和疗效。在两项研究中(VIEW1和VIEW2)共计2412例患者被治疗和可为疗效评价的(1817例用EYLEA)。在各项研究中，患者被随机地赋予以1:1:1:1比率至4个给药方案之一：1) EYLEA给予2 mg每8周接着3个初始每月剂量(EYLEA 2Q8)；2) EYLEA给予2 mg每4周(EYLEA 2Q4)；3) EYLEA 0.5 mg给予每4周(EYLEA 0.5 Q4);和4)兰尼单抗给予0.5 mg每4周(兰尼单抗0.5 mg Q4)。患者年龄范围从49至99岁有均数76岁。
在两项研究中，主要疗效终点是保持视力患者比例，被定义为在52周时与基线比较丧失少于15字母的视力。可得到数据直至第52周。显示两个EYLEA 2Q8和EYLEA 2Q4组有疗效在临床上等同于兰尼单抗0.5 mg Q4 组。
下面表2和图9显示VIEW1和VIEW2研究分析的详细结果。
图9: VIEW1和VIEW2 研究中视力从基线至第52周平均变化。
16. 如何供应/贮存和处置
每小瓶只是为单眼使用。EYLEA供应如下 [见剂量和给药方法(2.3)和(2.4)].
NDC 号61755-005-02；纸箱类型小瓶；纸箱内容：一个单次使用，无菌，3-mL，玻璃小瓶含0.278 mL充满40 mg/mL EYLEA；一个19-号×1½-寸，5-微米，过滤针为抽吸小瓶内容；一个30-号×½寸注射针为玻璃 |
