2020年09月26日，Blueprint Medicines公司宣布，欧盟委员会（EC）已授予靶向抗癌药Ayvakyt（avapritinib，阿泊替尼）有条件营销授权，作为一种单药疗法，用于治疗携带血小板衍生生长因子受体α（PDGFRA）基因D842V突变的不可切除性或转移性胃肠道间质瘤（GIST）成人患者。
值得一提的是，Ayvakyt是欧盟第一个针对携带PDGFRA D842V突变GIST患者的靶向疗法。Ayvakyt活性药物成分为avapritinib，这是一种激酶抑制剂，已于今年1月获得美国FDA批准，品牌名为Ayvakit，用于治疗携带PDGFRA基因18号外显子突变（包括PDGFRA D842V突变）的不可切除性或转移性GIST成人患者。值得一提的是，avapritinib是第一个被批准用于GIST的精准疗法，也是第一个对PDGFRA基因18号外显子突变型GIST具有高活性的药物。今年5月中旬，avapritinib四线治疗GIST遭FDA拒绝批准。
2018年6月，基石药业与Blueprint Medicines达成独家合作及授权协议，获得了包括avapritinib在内的三款候选药物在大中华区（大陆、香港、澳门、台湾）的开发与商业化权利。今年3月，基石药业宣布在中国台湾提交avapritinib新药上市申请。
今年4月，基石药业宣布，国家药品监督管理局（NMPA）受理avapritinib新药上市申请，涵盖2个适应症，分别为：（1）用于治疗携带血小板衍生生长因子受体α（PDGFRA）外显子18突变（包括PDGFRA D842V突变）的不可手术切除或转移性GIST成人患者；（2）四线不可手术切除或转移性GIST成人患者。今年7月，avapritinib获得NMPA的优先审评资格。
此次欧盟批准，基于来自I期NAVIGATOR临床试验的疗效数据，以及来自NAVIGATOR和III期VOYAGER试验的安全性结果。数据显示，在先前接受过或未接受过治疗的PDGFRA D842V突变GIST患者中，avapritinib治疗表现出深度、持久的临床应答。在38例PDGFRA D842V突变GIST患者中，初始剂量为300mg或400mg，每日一次，Ayvakyt治疗的总缓解率（ORR）为95%（95CI:82.3-99.4）、完全缓解率（CR）为13%、中位缓解持续时间（DOR）为22.1个月（95%CI:14.1-不可估计）、中位无进展生存期（PFS）为24个月、中位总生存期（OS）尚未达到。这些疗效数据在本月的ESMO大会上公布。在临床试验中，最常见的不良反应（≥20%）是恶心、疲劳、贫血、眶周水肿、面部水肿、高胆红素血症、腹泻、呕吐、周围水肿、流泪增多、食欲下降和记忆障碍。
GIST是一种基因驱动的胃肠道肉瘤，其PDGFRA D842V突变与罕见的患者亚群有关。一项对PDGFRA D842V突变GIST患者的回顾性研究表明，使用伊马替尼（imatinib，标准一线GIST疗法）治疗的ORR为0%。ESMO指南建议在GIST诊断工作中纳入突变检测作为标准实践。
NAVIGATOR研究的调查员、埃森西德癌症中心肿瘤医学专家Sebastian Bauer表示：“从历史上看，没有治疗方法能给PDGFRA D842V突变型GIST患者带来希望。Ayvakyt是对携带这种突变的GIST患者的第一个重大治疗突破，它定义了一个新的治疗标准。NAVIGATOR试验证实，几乎所有PDGFRA D842V突变型GIST患者肿瘤缩小，临床反应持久。这些患者的寿命比根据历史结果所预期的要长，而且大多数病人都能很好地忍受副作用。有了这项批准，在一线治疗之前进行突变检测比以往任何时候都更重要，这样PDGFRA D842V突变型GIST患者可以开始使用AYVAKYT进行治疗，这是治疗其肿瘤类型的唯一有效方法。”
avapritinib可选择性和强效地抑制KIT和PDGFRA突变激酶，该药是一种I型抑制剂，旨在靶向活性激酶构象；所有致癌激酶都通过这种构象进行信号传导。avapritinib已被证实对GIST相关的KIT和PDGFRA突变具有广泛的抑制作用，包括针对与当前批准疗法耐药相关的激活loop突变的强劲活性。
与已批准的多激酶抑制剂相比，avapritinib对KIT和PDGFRA的选择性明显高于其他激酶。此外，avapritinib经独特的设计可选择性结合并抑制D816突变KIT，这是大约95%的系统性肥大细胞增多症（SM）患者中的一种常见疾病驱动因素。临床前研究表明，avapritinib能以亚纳摩尔效力强效抑制KIT D816V，并具有最小的脱靶活性。
除了GIST，Blueprint Medicines也正在开发avapritinib用于晚期SM、惰性和冒烟型SM的治疗。之前，美国FDA已授予avapritinib治疗2种适应症的突破性药物资格：（1）治疗携带PDGFRα D842V突变的不可切除性和转移性GIST；（2）治疗晚期SM，包括侵袭性SM（ASM）、伴有相关血液肿瘤的SM（SM-AHN）和肥大细胞白血病（MCL）等亚型。
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作用机制
Avapritinib是一种1型激酶抑制剂，已对PDGFRAD842V和KIT D816V突变体显示出体外生化活性，这些突变体对伊马替尼、舒尼替尼和雷戈非尼具有耐药性，最大抑制剂浓度（IC50）为0,24 nM或雷戈非尼一半。0,27nM和对临床相关的KIT外显子-11、KIT外外显子-11/17和KIT外基因17突变体的更大效力与KIT野生型酶相关。
在基于细胞的测定中，阿伐普替尼分别以4nM的IC50抑制KIT-D816V和PDGFRA-D842V的自磷酸化。30nM。在基于细胞的试验中，阿伐普替尼抑制KIT突变细胞系的增殖，包括小鼠肥大细胞瘤细胞系和人类肥大细胞白血病细胞系。Avapritinib在具有KIT外显子17突变的小鼠肥大细胞瘤异种移植模型中也显示出生长抑制活性。
适应症
不可手术或转移性胃肠道间质瘤（GIST）AYVAKYT是治疗患有血小板生长因子受体α（PDGFRA）-D842V突变的不能手术或转移的胃肠道间体瘤（GIT）的成年患者的单一疗法。
晚期系统性肥大细胞增多症（AdvSM）
AYVAKYT被认为是一种单一疗法，用于治疗至少一次全身治疗后患有侵袭性系统性肥大细胞增多症（ASM）、系统性肥大增生症伴相关血液肿瘤（SM-AHN）或肥大细胞白血病（MCL）的成年患者。
用法与用量
治疗应由具有使用癌症治疗经验的医生发起。
GIST剂量
对于GIST，阿伐普替尼的推荐起始剂量为300mg，每天空腹口 |
