新药Zynteglo 1.2-20×106cells/mL infusion（LentiGlobin β球蛋白输液）在德国推出，首个β地中海贫血基因疗法上市(一)
2020年01月14日，全球首个治疗TDT的基因疗法Zynteglo（LentiGlobin，含βA-T87Q珠蛋白编码基因的自体CD34+细胞）在德国推出，这是一种一次性的基因疗法，用于适合造血干细胞（HSC）移植但没有人类白细胞抗原（HLA）匹配的HSC供体、年龄在12岁以上、非β0/β0基因型输血依赖性β地中海贫血（TDT）患者的治疗。
在欧盟，Zynteglo于2019年5月获得有条件批准，成为全球首个治疗TDT的基因疗法。在美国，Zynteglo尚未获得批准，蓝鸟生物已启动向FDA滚动提交生物制品许可申请（BLA），预计在2020年上半年完成BLA提交。
β地中海贫血（TDT）是一种严重的遗传病，由β-珠蛋白基因突变引起，导致成人血红蛋白（HbA）显著减少或缺失。为了生存，TDT患者通过终生慢性输血维持血红蛋白水平。由于不可避免的铁超载，这些输血有进行性多器官损害的风险。
Zynteglo将改良版本的β珠蛋白基因（βA-T87Q-珠蛋白基因）的功能拷贝添加到患者自身的造血干细胞（HSC）中，一旦回输体内后，患者就拥有了βA-T87Q-珠蛋白基因，有潜力在体内产生足够水平的HbAT87Q，这是一种基因治疗来源的血红蛋白，从而消除或显著减少输血需求。
作用机制
Zynteglo通过用BB305 LVV转导自体CD34+细胞，将修饰的β-珠蛋白基因的功能拷贝添加到患者的 HSC 中，从而解决该疾病的潜在遗传原因。Zynteglo输注后，转导的CD34+HSC植入骨髓并分化产生含有生物活性βA-T87Q-珠蛋白（一种修饰的β-珠蛋白）的红细胞，该蛋白将与α-珠蛋白结合产生含有βA-T87Q-珠蛋白的功能性 Hb(HbAT87Q)。βA-T87Q-珠蛋白可以使用高效液相色谱法相对于外周血中的其他珠蛋白进行定量。βA-T87Q-珠蛋白表达旨在纠正TDT患者红细胞中β/α-珠蛋白的失衡，并有可能将总Hb增加到正常水平并消除对慢性RBC输血的依赖。在成功植入并实现独立输血后，预计该产品的效果将是终生的。
适应症
Zynteglo适用于治疗12岁及以上的输血依赖型 β-地中海贫血(TDT)患者，这些患者没有β0/β0基因型，造血干细胞(HSC)移植是合适的，但人类白细胞抗原(HLA)匹配的相关HSC供体不可用。
用法与用量
Zynteglo必须由具有HSC移植和TDT患者治疗经验的医生在合格的治疗中心进行给药。
预计患者将参加注册并在注册中进行跟踪，以便更好地了解Zynteglo的长期安全性和有效性。
剂量
Zynteglo的最小推荐剂量为5.0×106CD34+细胞/kg。在临床研究中，给药剂量高达20×106CD34+细胞/kg。成人和12岁及以上的青少年的最低推荐剂量相同。
Zynteglo 旨在用于自体使用，并且只能给药一次。
动员和单采患者需要接受HSC动员，然后进行单采以获得用于医药产品制造的CD34+干细胞（有关临床研究中使用的动员方案的描述）。
要收集的CD34+细胞的最小目标数量为12×106 CD34+细胞/kg。如果在初始药品生产后未达到 Zynteglo的最小剂量5.0×106 CD34+细胞/kg，患者可能会经历一个或多个额外的动员和单采循环，间隔至少14天，以获得更多的细胞用于额外制造。
需要 ≥1.5×106 CD34+细胞/kg（如果通过单采收集）或>1.0×108TNC/kg（如果通过骨髓采集收集）的CD34+干细胞的备用收集。这些细胞必须从患者身上收集并在清髓预处理和输注 Zynteglo之前进行冷冻保存。如果出现以下情况，可能需要备用收集物以进行抢救治疗：1) 在清髓预处理开始后和Zynteglo输注前Zynteglo 受损，2)原发性植入失败，或 3)用Zynteglo输注后植入丢失。
预处理调理
主治医师应在启动清髓预处理之前确认HSC移植适合患者。
在输注Zynteglo之前必须进行完全清髓预处理（有关临床研究中使用的清髓方案的描述，）。建议患者在活动前和清髓条件下保持血红蛋白(Hb)≥11g/dL 至少30天。应在清髓性调理前至少7天停止铁螯合。推荐预防肝静脉闭塞病(VOD)。应考虑预防癫痫发作（有关临床研究中使用的预防方案的描述）。
清髓性调理应在构成Zynteglo剂量的全套输液袋已收到并储存在给药地点后开始，并且备用收集品的可用性得到确认。
Zynteglo管理
有关Zynteglo管理和处理的详细信息，请参阅下面的管理方法。
Zynteglo管理后
Zynteglo输注后前3个月内需要的任何血液制品都应进行辐照。可能需要在Zynteglo输注后重新开始铁螯合，并应基于临床实践。适当时，可以使用放血代替铁螯合。
特殊人群
老年
尚未在65岁以上的患者中研究Zynteglo。HSC移植必须适合接受Zynteglo治疗的TDT患者。无需调整剂量。
肾功能不全
尚未在肾功能不全患者中研究Zynteglo。应评估患者的肾功能损害，定义为肌酐清除率≤70mL/min/1.73m2，以确保适合HSC移植。无需调整剂量。
肝功能损害
尚未在肝功能损害患者中研究Zynteglo。应评估患者的肝功能损害，以确保适合 HSC 移植。无需调整剂量。
儿科人群
Zynteglo在12岁以下儿童中的安全性和有效性尚未确定。
人类免疫缺陷病毒(HIV)或人类T淋巴细胞病毒(HTLV)血清阳性的患者
Zynteglo尚未在HIV-1、HIV-2、HTLV-1或HTLV-2患者中进行研究。HIV血清学检测呈阴性对于确保 Zynteglo 制造的单采材料被接受是必要的。Zynteglo生产不接受来自HIV检测呈阳性的患者的血液分离材料。
给药方法
Zynteglo仅供静脉使用（有关给药过程的完整详细信息）。完成4天的清髓性调理疗程后，在输注Zynteglo之前必须至少有48小时的冲洗。
输液前，必须确认患者身份与Zynteglo输液袋上的唯一患者信息相符。输液袋的总数也应通过批次信息表确认。Zynteglo输注应尽快完成，且不应超过解冻后4小时。每个输液袋应在30分钟内给药。如果提供了多个输液袋，则必须使用所有输液袋。应输注每个输液袋的整个体积。Zynteglo输注后应遵循HSC移植后患者管理的标准程序。
禁忌症
对活性物质或列出的任何赋形剂过敏。
怀孕和哺乳。
先前接受过HSC基因疗法的治疗。
必须考虑动员剂和清髓调理剂的禁忌症。
保质期
冷冻：≤-140°C下1年。
解冻后：在室温(20°C-25°C)下最多放置4小时。
储存的特别注意事项
储存在≤-140°C 的液氮气相中，直至准备解冻和给药。
将输液袋放在金属盒中。
解冻后不要再次冷冻。
容器的性质和内容
20 |
