2021年11月17日，吉利德科学（Gilead Sciences）合作伙伴Galapagos NV近日宣布，欧盟委员会（EC）已批准口服抗炎药Jyseleca（filgotinib，非戈替尼，200mg片剂）一个新的适应症，该药是一种每日口服一次的JAK1优先抑制剂，用于治疗对常规疗法或生物制剂应答不足、失应答或不耐受的中度至重度活动性溃疡性结肠炎（UC）成人患者。随着新适应症的批准，Jyseleca将为欧盟的中重度活动性UC患者提供一个新的治疗选择。值得注意的是，因为安全性的考虑，美国FDA尚未批准Jyseleca任何适应症。
Jyseleca是一种口服选择性JAK1抑制剂，已在欧盟、英国、日本获批上市（Jyseleca 100mg和200mg片剂），用于治疗对一种或多种疾病修饰抗风湿药物（DMARD）应答不足或不耐受的中度至重度类风湿性关节炎（RA）成人患者。用药方面，Jyseleca可作为单药疗法，或与甲氨蝶呤（MTX）联合使用。目前，Jyseleca治疗UC适应症申请也正在接受英国、日本的监管审查，
值得一提的是，今年9月，艾伯维向美国FDA和欧盟EMA提交了口服JAK1抑制剂Rinvoq（upadacitinib，乌帕替尼）的新适应症申请：用于治疗中度至重度活动性UC成人患者。Rinvoq也是一种口服选择性JAK1抑制剂。
此次新适应症批准，基于关键性2b/3期SELECTION项目的数据。该项目评估了Jyseleca作为一种诱导和维持疗法在常规疗法或生物制剂治疗失败的中重度活动性UC成人患者中的疗效和安全性。SELECTION包括2项安慰剂对照诱导研究，一项针对生物制剂初治（biologic-naive，先前没有接受过生物制剂）患者，另一项针对生物制剂经治（biologic-experienced，先前接受过生物制剂）患者，然后针对治疗10周后对Jyseleca有反应的患者进行一项为期47周的维持研究。安慰剂应答者在维持期继续使用盲法安慰剂。SELECTION试验结果最近发表与《柳叶刀》，详见：Filgotinib as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis (SELECTION): a phase 2b/3 double-blind, randomised, placebo-controlled trial。
溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性炎症性肠病（IBD），该病症状往往是间歇性的，因此患者通常会经历发作期和缓解期。除了对身体造成的影响外，该病还会带来显著的心理影响。
Jyseleca的活性药物成分为filgotinib，这是一种高度选择性JAK1抑制剂，由Galapagos发现和开发。吉利德于2015年12月底与Galapagos达成了一项总额高达20亿美元的协议，在全球共同开发和商业化filgotinib。而由于在美国监管方面遭遇的重大挫折，双方在2020年12月修订了filgotinib的商业化及开发协议内容。Galapagos将负责filgotinib在欧洲的商业化（过渡期预计在2021年底完成），而吉利德将继续负责filgotinib在欧洲以外的地区，包括日本（吉利德在该地区与卫材共同销售filgotinib）。
目前，filgotinib正被开发用于治疗多种炎症性疾病，其中3期研究包括治疗类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎。不过，在JAK抑制剂领域，filgotinib也面临着多个竞争产品，除了2款已上市产品辉瑞Xeljanz和礼来Olumiant之外，更强劲的对手将是艾伯维的Rinvoq（upadacitinib）。
值得注意的是，在今年上半年，美国FDA推迟了多款JAK抑制剂的新适应症审查时间表，包括辉瑞abrocitinib（阿布昔替尼）治疗中重度特应性皮炎（AD）、Xeljanz/Xeljanz XR治疗强直性脊柱炎（AS）、Olumiant治疗中重度AD、Rinvoq治疗中重度AD和活动性PsA。
原因是，在今年1月份公布的一项上市后安全性研究中发现，与传统的TNF抑制剂老药相比，Xeljanz会增加严重心脏相关疾病和癌症的风险。目前，美国FDA正在对JAK抑制剂类别的全部药物进行严格审查。该机构已要求相关药企提供额外的分析数据。
--------------------------------------------------------
Jyseleca是一种口服选择性JAK1抑制剂，已在欧盟、英国、日本获批上市（Jyseleca 100mg和200mg片剂），用于治疗对一种或多种疾病修饰抗风湿药物（DMARD）应答不足或不耐受的中度至重度类风湿性关节炎（RA）成人患者。
用药方面；Jyseleca可作为单药疗法，或与甲氨蝶呤（MTX）联合使用。
作用机制
Filgotinib是一种JAK家族的三磷酸腺苷(ATP)竞争性可逆抑制剂。JAK是细胞内酶，它传递细胞膜上细胞因子或生长因子-受体相互作用产生的信号。JAK1在介导炎性细胞因子信号方面很重要，JAK2在介导骨髓生成和红细胞生成方面很重要，而 JAK3 在免疫稳态和淋巴细胞生成方面起关键作用。在信号通路中，JAK磷酸化并激活信号转导和转录激活因子(STAT)，它们调节细胞内活动，包括基因表达。Filgotinib通过阻止STAT的磷酸化和活化来调节这些信号通路。在生化测定中，丝氨酸替尼优先抑制JAK1的活性，并显示丝戈替尼对JAK1的效力比JAK2、JAK3和TYK2高5倍以上。在人类细胞试验中，丝氨酸优先抑制JAK1/JAK3介导的白细胞介素(IL)-2、IL-4和IL-15、JAK1/2介导的IL-6和JAK1/TYK2异二聚体细胞因子受体下游的信号传导。介导的I型干扰素，对通过JAK2或JAK2/TYK2对发出信号的细胞因子受体具有功能选择性。GS-829845是filgotinib的主要代谢物，在体外试验中的活性比filgotinib低约10倍，同时表现出相似的JAK1优先抑制活性。在体内大鼠模型中，整体药效学效应主要由代谢物驱动。
适应症
类风湿关节炎
Jyseleca用于治疗对一种或多种缓解疾病的抗风湿药物(DMARDs)反应不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎。Jyseleca可用作单一疗法或与甲氨蝶呤(MTX)联合使用。
溃疡性结肠炎
Jyseleca用于治疗对常规疗法或生物制剂反应不足、失去反应或不耐受的中度至重度活动性溃疡性结肠炎成人患者。
用法与用量
filgotinib治疗应由在治疗类风湿性关节炎或溃疡性结肠炎方面经验丰富的医生开始。
剂量
类风湿关节炎
成人患者的推荐剂量为200mg，每天一次。
溃疡性结肠炎
诱导和维持治疗的推荐剂量为每天一次200mg。
对于在最初 10周治疗期间未显示出足够治疗益处的溃疡性结肠炎患者，使用filgotinib 200mg每天一次的额外12周诱导治疗可能会进一步缓解症状。治疗22周后未显示任何治疗益处的患者应停用丝氨酸。
实验室监测和剂量开始或中 |
