Welireg（belzutifan）批准用于需要治疗相关肾细胞癌、中枢神经系统血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤的VHL成年患者，无需立即手术!
2021年8月13日,默克宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准口服缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）抑制剂WELIEG（belzutifan），用于治疗需要治疗相关肾细胞癌（RCC）的von Hippel-Lindau（VHL）成年患者，中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤（pNET），不需要立即手术。WELIRG（40mg片剂）的推荐剂量为120mg，每天一次，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。该批准基于开放标签研究004试验（N=61）的结果，其中主要疗效终点是VHL相关RCC患者的总有效率（ORR）。
  Welireg是美国批准的第一种HIF-1α抑制剂疗法。作为HIF-2α的抑制剂，WEIREG减少了与细胞增殖、血管生成和肿瘤生长相关的HIF-2 a靶基因的转录和表达。
  Welireg标签上有一个方框警告，怀孕期间接触WELIEG会对胚胎造成伤害。在开始WELIRG之前核实怀孕状态。建议患者注意这些风险以及有效的非激素避孕的必要性。WELIRG会使一些激素避孕药失效。WELIRG会导致严重贫血，需要输血。在开始WELIRG治疗前监测贫血情况，并在整个治疗过程中定期监测。WEIREG可导致严重缺氧，可能需要停药、补充氧气或住院治疗。在开始治疗前和整个治疗过程中定期监测血氧饱和度。有关详细信息，请参阅下面的“选定的安全信息”。
  “VHL疾病是一种罕见而严重的疾病。直到今天，还没有系统疗法被批准来帮助治疗被诊断为某些类型的VHL相关肿瘤的患者，”004研究的首席研究员、德克萨斯大学MD安德森癌症中心癌症医学部泌尿生殖医学肿瘤系教授Eric Jonasch博士说。“WEIREG的批准是基于显示三种不同类型的VHL相关肿瘤的总体反应率的数据，通过为受这种疾病影响的医生及其患者引入一种新的选择，解决了这一重大的未满足需求。”
  默克研究实验室临床研究副总裁Scot Ebbinghaus博士表示：“WELIRG是第一个也是唯一一个被批准的针对某些类型VHL相关肿瘤患者的系统性治疗方法，为受这种罕见疾病影响的患者提供了一种重要的新治疗选择。”。“今天批准WELIRG是一个重要的里程碑，证明了默克公司致力于为更多患者提供创新的新治疗方案。”
  国家癌症研究所（NCI）泌尿肿瘤科分子癌症治疗科主任Ramaprasad Srinivasan博士说：“非手术治疗方案的批准对帮助某些类型VHL相关肿瘤的患者是有意义的。”，以及合作研发协议（CRADA）的首席研究员，根据该协议，NCI作为研究004的地点。“在004研究中，几乎一半的VHL相关肾细胞癌患者，以及大多数VHL相关中枢神经系统血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤患者，在接受WEIREG治疗后，各自的肿瘤大小都有所缩小erapy有可能改善某些类型VHL相关肿瘤患者的当前治疗模式。”
  支持审批的数据
  该批准基于研究004（ClinicalTrials.gov，NCT03401788）的数据，这是一项针对61名VHL相关RCC患者的开放标签试验，该患者根据VHL种系改变诊断，并且至少有一个可测量的实体瘤（如实体瘤反应评估标准[RERIST]v1.1所定义）局限于肾脏。入选患者有其他VHL相关肿瘤，包括中枢神经系统血管母细胞瘤和pNET。根据RECIST v1.1的定义和独立审查委员会（IRC）的鉴定，这些患者的中枢神经系统血管母细胞瘤和pNET分别根据大脑/脊椎或胰腺中至少一个可测量的实体瘤的存在进行诊断。该研究排除了转移性疾病患者。患者每天接受一次剂量为120 mg的WELIRG，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。在研究004中，暴露于WEIREG的中位持续时间为68周（范围为8.4至104.7）。
  研究人群特征为：中位年龄41岁（19至66岁），3.3%年龄在65岁或以上；53%为男性；90%为白人，3.3%为黑人或非裔美国人，1.6%为亚洲人，1.6%为夏威夷原住民或其他太平洋岛民；82%的患者的东部肿瘤协作组（ECOG）表现状态（PS）为0，16%的患者的ECOG PS为1，1.6%的患者的ECOG PS为2；84%患有VHL I型疾病。每个中心IRC的肾细胞癌靶病变的中位直径为2.2厘米（范围为1至6.1）。从最初的VHL相关肾细胞癌肿瘤的放射学诊断（导致纳入研究004）到使用WELIRG治疗的中位时间为17.9个月（范围为2.8至96.7）。77%的患者以前接受过肾细胞癌手术。
  治疗VHL相关RCC的主要疗效终点是ORR，通过IRC评估的RECIST v1.1放射学评估进行测量。其他疗效终点包括反应持续时间（DoR）和反应时间（TTR）。
  在VHL相关RCC患者（n=61）中，WELIRG的ORR为49%（95%CI，36-62）；所有反应均为部分反应。DoR中位数尚未达到（范围为2.8个月以上至22.3个月以上）；在应答者中，56%（n=17/30）在至少12个月后仍有应答。TTR中位数为8个月（范围为2.7-19）。
  在VHL相关的中枢神经系统血管母细胞瘤患者（n=24）中，WEIREG的ORR为63%（95%CI，41-81），完全缓解率为4%（n=1），部分缓解率为58%（n=14）。DoR中位数尚未达到（范围为3.7+至22.3+个月）；在应答者中，73%（n=11/15）在至少12个月后仍有应答。TTR中位数为3个月（范围为3至11个月）。
  在VHL相关pNET患者（n=12）中，WELIREDG的ORR为83%（95%CI，52-98），完全缓解率为17%（n=2），部分缓解率为67%（n=8）。DoR中位数尚未达到（10.8+至19.4+个月）；在应答者中，50%（n=5/10）在至少12个月后仍有应答。TTR中位数为8个月（3至11个月）。
  15%接受WEIREG治疗的患者出现严重不良反应，包括贫血、缺氧、过敏反应、视网膜脱离和视网膜中央静脉阻塞（各1例）。3.3%的患者因不良反应而永久停药。导致WELIRG永久停药的不良反应为头晕和阿片类药物过量（各占1.6%）。
39%的患者因不良反应而中断服用WELIRG。超过2%的患者需要中断剂量的不良反应是疲劳、血红蛋白下降、贫血、恶心、腹痛、头痛和流感样疾病。13%的患者因不良反应而减少了WELIRG的剂量。需要减少剂量的最常见不良反应是疲劳（7%）。
  接受WELIRG治疗的患者最常见的不良反应（≥25%），包括实验室异常，是血红蛋白下降（93%）、贫血（90%）、疲劳（64%）、肌酸酐