e.
Eine Populations-PK-Analyse nach einer Dosis von 300 mg Onureg ergab, dass Patienten mit leichter (CLcr: ≥60 bis < 90 ml/min, n=117), mittelgradiger (CLcr: ≥30 bis < 60 ml/min, n=56) und schwerer (CLcr: < 30 ml/min, n=3) Nierenfunktionsstörung eine Zunahme der Azacitidin-Plasma-AUC von 19 %, 25 % bzw. 38 % aufwiesen.
Die Auswirkung einer schweren Nierenfunktionsstörung auf Onureg war ähnlich der, die in der oben genannten Studie bezüglich Nierenfunktionsstörungen bei injizierbarem Azacitidin beobachtet wurde (Zunahme der AUC um ~40 %). Da die Azacitidin-Exposition (AUC) nach oraler Verabreichung verglichen mit der Exposition, die nach subkutaner Verabreichung erreicht wird, um etwa 75 % geringer ist, gilt eine Zunahme der Exposition um etwa 40 % nach oraler Verabreichung noch als sicher und verträglich. Daher wird bei Patienten mit leichter, mittelgradiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung von Onureg empfohlen.
Ältere Patienten
In einer Populations-PK-Analyse von 286 AML-Patienten hatte das Alter (46 bis 93 Jahre) keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Onureg. Daher ist unabhängig vom Alter der Patienten keine Dosisanpassung von Onureg erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Es liegen keine Daten vor.
Sonstige intrinsische Faktoren
Eine Populations-PK-Analyse ergab, dass die intrinsischen Faktoren Geschlecht und Körpergewicht (39,3 kg bis 129 kg) keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Azacitidin hatten.
Über die Auswirkungen der ethnischen Zugehörigkeit (weiss [92 %]) auf die Pharmakokinetik von Azacitidin liess sich aufgrund der geringen Anzahl nicht weisser Patienten keine abschliessende Aussage treffen.
Präklinische Daten
In pharmakologischen Studien zur Sicherheit bei Ratten und Hunden kam es in intravenösen Dosisbereichen von 40–240 mg/m2 zu Veränderungen der kardiovaskulären Parameter (erhöhte Herzfrequenz, niedriger Blutdruck, verlängertes QTc-Intervall), einer reduzierten Atemfrequenz sowie einer verringerten Bewegungsaktivität und einem verminderten Muskeltonus. Die Auswirkungen von Azacitidin auf Herzkreislauf-, Atem- und ZNS-Funktionen gingen bei Ratten und Hunden mit signifikanten klinischen Anzeichen einher. In-vitro-Nachbeobachtungsstudien an isolierteren Aorten von Ratten, sowie rechten Vorhöfen und isolierten perfundierten Herzen von Meerschweinchen, zeigten keine Auswirkung auf die Gefässe und das Herz, was nahelegt, dass die Veränderungen in der Herzkreislaufstudie mit Hunden eine indirekte Folge der bei hohen intravenösen Dosen beobachteten Toxizität sind.
In einer 14-tägigen Toxizitätsstudie trat bei Hunden, die orales Azacitidin in Dosen von 8 und 16 mg/m2/Tag erhalten hatten, Mortalität auf. Die maximal verträgliche Dosis (maximum tolerated dose, MTD) der oralen Azacitidin-Gabe betrug 4 mg/m2/Tag. Bei einer oder allen Dosen korrelierte eine Panzytopenie mit Knochenmarkhypoplasie, lymphoider Depletion, Drüsen-/Lumendilatation und Einzelzellnekrose in Schleimhautkrypten von Dünndarm und Dickdarm und/oder centrilobulärer hepatozellulärer Vakuolenbildung. Bei der MTD hatten sich diese Befunde teilweise oder vollständig zurückge |
