en, HR 0,69 (95 % CI: 0,55; 0,86). Das mediane RFS, gerechnet ab dem Zeitpunkt der Randomisierung, betrug 10,2 Monate bei Onureg gegenüber 4,8 Monaten bei Placebo, HR 0,65 (95 % CI: 0,52; 0,81).
Pharmakokinetik
Absorption
Die systemische Exposition gegenüber Azacitidin ist etwa dosisproportional über den Dosisbereich von 120 mg bis 600 mg einmal täglich von Onureg (0,4 bis 2 Mal der empfohlenen Dosis).
Die geometrischen Mittelwerte (Variationskoeffizient [%CV]) von Cmax und AUC nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis von 300 mg betrugen 145,1 ng/ml (63,7) bzw. 241,6 ng h/ml (64,5).
Wiederholungsdosen bei dem empfohlenen Dosierungsregime führten nicht zu einer Akkumulation des Arzneimittels.
Die Absorption von Azacitidin erfolgte rasch, mit einer medianen Tmax von einer Stunde nach Dosisverabreichung.
Die mittlere orale Bioverfügbarkeit relativ zur subkutanen (s.c.) Verabreichung betrug etwa 11 %.
Nahrungseinfluss
Eine fettreiche, kalorienreiche Mahlzeit (ca. 800 bis 1000 Kalorien, 50 % Fettgehalt) hatte keinen Einfluss auf die AUC0-INF und verringerte die Cmax um 21 %.
Distribution
Nach oraler Verabreichung betrug das geometrische Mittel des scheinbaren Verteilungsvolumen 881 l.
Die Plasmaproteinbindung von Azacitidin betrug etwa 6 bis 12 %. Das Blut-Plasma-Verhältnis beträgt etwa 0,3.
Metabolismus
Basierend auf In-vitro-Daten scheint der Metabolismus von Azacitidin nicht durch Cytochrom-P450-Isoenzyme (CYP) vermittelt zu werden.
Azacitidin unterliegt einer spontanen Hydrolyse und einer durch Cytidindeaminase vermittelten Deaminierung. Azacitidin wird zu N-Formylribofuranosylguanylharnstoff und Ribofuranosylguanylharnstoff hydrolysiert. Durch Deaminierung von Azacitidin entsteht 5-Azauridin, das weiter zu 5-Azauracil, N-Formylribofuranosylbiuret und Ribofuranosylbiuret metabolisiert wird. Andere Metaboliten umfassen 5-Azacytosin und D-Ribose. Diese Produkte sind inaktiv.
Elimination
Das geometrische Mittel der scheinbaren Clearance betrug 1242 l/Stunde und das geometrische Mittel der Halbwertszeit betrug etwa 0,5 Stunden.
Nach subkutaner oder oraler Verabreichung betrug die Menge an unverändertem Azacitidin im Urin relativ zur Dosis < 2 %.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Eine leichte Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN, oder Gesamtbilirubin 1 bis 1,5 × ULN und jegliche AST-Werte) hatte keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Pharmakokinetik von oralem Azacitidin. Die Auswirkung einer mittelschweren bis schweren Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 1,5 × ULN und jegliche AST-Werte) auf die Pharmakokinetik von oralem Azacitidin ist nicht bekannt.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Krebspatienten wurde die Pharmakokinetik von Azacitidin bei sechs Patienten mit normaler Nierenfunktion (CLcr > 80 ml/min) und sechs Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr < 30 ml/min) nach täglicher subkutaner Verabreichung (Tage 1 bis einschliesslich 5) von 75 mg/m2/Tag verglichen. Eine schwere Nierenfunktionsstörung erhöhte die Azacitidin-Exposition um etwa 70 % nach einmaliger und um 41 % nach wiederholter subkutaner Verabreichung. Dieser Anstieg der Exposition korrelierte nicht mit einem Anstieg unerwünschter Ereigniss |
