rbindung mit der klinischen Beurteilung eine Verlängerung des Dosierungsschemas von 14 Tagen auf 21 Tage der sich wiederholenden 28-tägigen Behandlungszyklen in Betracht zu ziehen. Die 21 Verabreichungstage dürfen jeweils während eines 28-tägigen Behandlungszyklus nicht überschritten werden.
Die Gabe von Onureg sollte abgebrochen werden, wenn mehr als 15 % Blasten entweder im peripheren Blut oder im Knochenmark beobachtet werden, oder nach Ermessen des Arztes bzw. der Ärztin.
Dosisanpassung nach unerwünschten Wirkungen/Interaktionen
Für die Beurteilung von Toxizitäten, die im Zusammenhang mit Onureg stehen, werden Leitlinien zur Dosismodifikation für hämatologische und nicht hämatologische unerwünschte Wirkungen basierend auf klinischen Befunden und Laborbefunden empfohlen.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code
L01BC07
Wirkungsmechanismus
Azacitidin ist ein DNA-Methyltransferase-Inhibitor und epigenetischer Modifikator.
Onureg ist eine orale Formulierung des Cytidin-Analogs 5-Azacitidin.
Azacitidin wird nach zellulärer Aufnahme und enzymatischer Biotransformation zu Nukleotidtriphosphaten in DNA und RNA eingebaut.
Die Aufnahme von Azacitidin in die DNA von Krebszellen, einschliesslich leukämischer Zellen bei akuter myeloischer Leukämie, modifizierte epigenetische Signalwege durch Inhibition von DNA-Methyltransferasen, Reduktion der DNA-Methylierung und Veränderung der Genexpression, einschliesslich einer erneuten Expression von Genen, die Tumorsuppression, Immunsignalwege, Zellzyklus und Zelldifferenzierung regulieren.
Die Aufnahme von Azacitidin in die RNA von Krebszellen, einschliesslich leukämischer Zellen, inhibierte die RNA-Methyltransferase, reduzierte die RNA-Methylierung, senkte die RNA-Stabilität und verringerte die Proteinsynthese.
Die antileukämische Wirkung von Azacitidin wurde durch Reduktion der Zellviabilität und Induktion der Apoptose bei AML-Zelllinien in vitro nachgewiesen. In vivo verringerte Azacitidin die Tumorlast und erhöhte das Überleben in leukämischen Tumormodellen.
Pharmakodynamik
Die epigenetische regulatorische Wirkung von Onureg auf die Reduktion der gesamten DNA-Methylierung im Blut wurde bei Patienten mit myeloischen Krebserkrankungen, einschliesslich AML-Patienten, aus einer Phase-I/II-Studie mittels verlängerter Exposition (300 mg täglich, verabreicht über 14 oder 21 Tage eines 28-tägigen-Zyklus) aufrechterhalten. Es wurde eine positive Korrelation zwischen der Azacitidin-Plasmakonzentration und der pharmakodynamischen Wirkung, der Reduktion der gesamten DNA-Methylierung, im Blut beobachtet.
Klinische Wirksamkeit
Akute myeloische Leukämie
Bei QUAZAR (CC-486-AML-001) handelte es sich um eine internationale, multizentrische, placebokontrollierte Studie der Phase III mit einem doppelblinden, randomisierten Parallelgruppendesign zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von Onureg im Vergleich zu Placebo, jeweils zusätzlich zur besten supportiven Behandlung, bei AML-Patienten. Es wurden Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML), de novo aufgetreten oder als Sekundärerkrankung nach vorangegangener Diagnose der myelodysplastische |
