反应的发生率为3%和其后<1%。超出首次1000 mg输注，未报道3或4级输注反应。
在试验头53例接受GAZYVA患者中，47 (89%)经受输注反应，此后对研究方案修饰要求用一种皮质甾醇，抗组织胺和对乙酰氨基酚预先给药。首次剂量还每分成两次输注(第1天100 mg和第2天900 mg)。对45例实施这些缓解措施，21例患者(47%)用首次1000 mg经受反应和<2% 其后[见剂量和给药方法(2)]。
中性粒细胞减少：GAZYVA治疗组中报道作为不良反应的中性粒细胞减少发生率为40%和单独苯丁酸氮芥组中18%，严重不良事件发生率分别为1%和0%(表3)。GAZYVA治疗组中晚发病中性粒细胞减少病例(治疗完成后28天或更后发生)为16%和单独苯丁酸氮芥组12%。
感染：组间感染的发生率相似。GAZYVA治疗组38%患者经受感染，9%是3-4级和无致命性。
血小板减少：GAZYVA治疗组报道为不良反应血小板减少的发生率为15%和单独苯丁酸氮芥组7%(表3)。GAZYVA治疗组5%患者经受急性血小板减少(发生在GAZYVA输注后24小时内)。
肿瘤溶解综合征：GAZYVA治疗组3或4级肿瘤溶解综合征发生率为2%相比苯丁酸氮芥组0%。
肌肉骨骼疾病：用GAZYVA曾报道与肌肉骨骼疾病相关不良事件，包括疼痛(系统器官类别) 比对比组有较高发生率(17%相比13%)。
6.2 免疫原性
治疗期间和后测试对GAZYVA抗体的血清样品来自有既往未治疗过CLL患者。约13%(9/70)的GAZYVA治疗患者在12个月随访期期间1个或更多时间点对抗-GAZYVA抗体测试阳性。没有评估抗-GAZYVA抗体的中和活性。
免疫原性数据是高度依赖于所用测试方法的灵敏度特异性。此外，在一种测试方法阳性结果观察到的发生率可能受几种因素影响，包括样品处置，采样时间，药物干预，同时用药和所患疾病。因此，比较对GAZYVA抗体的发生率与其他产品抗体的发生率可能是误导。不知道抗-GAZYVA抗体的临床意义。
6.3 附加临床试验经验
进行性多灶性白质脑病：用GAZYVA曾报道PML [见警告和注意事项(5.2)].
预先存在心脏情况的恶化：在用GAZYVA治疗患者中曾报道致命性心脏事件。
乙型肝炎再激活：用GAZYVA曾报道乙型肝炎病毒再激活[见警告和注意事项(5.1)].
7 药物相互作用
未曾用GAZYVA进行正式药物相互作用研究。
8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别C
风险总结
在妊娠妇女中没有GAZYVA的适当和对照良好研究。有生育能力妇女当接受GAZYVA应使用有效避孕和对治疗后12个月。只有潜在获益胜过对胎儿潜在风险时才应使用GAZYVA。
动物数据
在一项围产期发育研究，妊娠食蟹猴从妊娠第20天至分娩每周接受静脉剂量25或50 mg/kg obinutuzumab。在动物中没有致畸形影响。高剂量导致暴露(AUC)是有CLL患者在说明书剂量暴露的2.4倍。当产后28天首次测量，在子代中检测到obinutuzumab和B细胞被完全耗竭。在出生后6个月内B-细胞计数恢复正常水平，和免疫功能恢复。
8.3 哺乳母亲
不知道obinutuzumab是否排泄在人乳汁。但是，obinutuzumab被排泄在哺乳食蟹猴的乳汁和已知人IgG 被排泄在人乳汁。引为许多药物被排泄在人乳汁和因为哺乳婴儿来自GAZYVA潜在严重不良事件，应做出决策是否终止哺乳，或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。
8.4 儿童使用
未曾在儿童患者中确定GAZYVA的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
在240例既往未治疗过CLL患者接受GAZYVA与苯丁酸氮芥联用中，196例患者(82%)是 ≥ 65 岁和109例患者(45%)是 ≥ 75岁。中位年龄为74岁。其中109例≥ 75岁患者，49 (45%)经受严重不良事件和5例(5%)经受不良事件导致死亡。对131例< 75岁患者，39例(30%)经受严重不良事件和3例(2%)不良事件导致死亡。在比较组中观察到相似率。≥75岁患者和<75岁患者间未观察到疗效显著差别[见临床研究(14.1)]。
8.6 肾受损
根据群体药代动力学分析，基线肌酐清除率(CLcr) >30mL/min不影响GAZYVA的药代动力学。在有基线CLcr < 30mL/min患者中未曾研究GAZYVA[见临床药理学(12.3)]。
8.7 肝受损
未曾在有肝受损患者中研究GAZYVA。
10 药物过量
在人临床试验中没有过量的临床经验。在临床试验中曾给予剂量范围从50 mg直至和包括2000 mg每输注。对经受患者过量，治疗应由立即中断或GAZYVA的减低和支持性治疗组成。
11 一般描述
GAZYVA(obinutuzumab)是一种IgG1亚类的人源化抗-CD20单克隆抗体。它识别在B-细胞上发现的特异性抗原表位CD20分子。抗体的分子质量约150 kDa。
GAZYVA是通过哺乳细胞(CHO)悬浮培养生产。GAZYVA是一种无菌，透明，无色至略带棕色，无防腐剂液体浓缩物为静脉给药。GAZYVA在1000 mg单次使用小瓶中25 mg/mL浓度供应。产品在20 mM L-组氨酸/L-组氨酸盐酸盐，240 mM海藻糖，0.02 %泊洛沙姆188中制剂化。pH为6.0。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Obinutuzumab是一种单克隆抗体靶向前B-和成熟B-淋巴细胞的表面上表达的CD20抗原。Upon 结合至CD20，obinutuzumab介导B-细胞溶解通过(1) 参与免疫效应细胞，(2)通过直接地激活细胞内死亡信号通路和/或(3)激活补体级联反应。免疫效应细胞机制包括抗体-依赖细胞毒性和抗体-依赖细胞吞噬作用。
12.2 药效动力学
在临床试验中在有CLL患者中，GAZYVA致CD19 B-细胞耗竭(被定义为CD19 B-细胞计数 < 0.07 × 109/L)。在有些患者中观察到CD19 B-细胞初始恢复在末次GAZYVA给药后约9个月。在随访18个月时，有些患者B-细胞仍然耗竭。
虽然在外周血中B-细胞的耗竭是可测量的药效动力学作用，与实体器官中或在恶性沉积处B-细胞的耗竭直接相关。B-细胞耗竭没有显示与临床缓解直接相关。
心脏电生理学
未曾研究-GAZYVA对QTc间期的潜在影响。
12.3 药代动力学
根据一项群体药代动力学(pop-PK)分析，在稳态时obinutuzumab的分布容积几何均数(CV%)约为3.8 (23) L。
Obinutuzumab的消除由一个线性清除率通路和一个时间-依赖性非-线性清除率通路组成。当GAZYVA治疗进展，时间-依赖性通路的影响方式减小提示靶点介导药物处置(TMDD)。根据一项pop-PK分析，几何均数(CV%)末端obinutuzumab清除率和半衰期分别约为0.09(46%) L/day和28.4 (43%)天。
特殊人群：
年龄：年龄不影响GAZYVA的药代动力学。
体重：随体重分布容积和 |
