2.
**，*ビスフォスフォネート系薬剤を長期使用している患者において、非外傷性の大腿骨転子下及び近位大腿骨骨幹部の非定型骨折が発現したとの報告がある。これらの報告では、完全骨折が起こる数週間から数ヵ月前に大腿部や鼠径部等において前駆痛が認められている報告もあることから、このような症状が認められた場合には、X線検査等を行い、適切な処置を行うこと。また、両側性の骨折が生じる可能性があることから、片側で非定型骨折が起きた場合には、反対側の大腿骨の症状等を確認し、X線検査を行うなど、慎重に観察すること。X線検査時には骨皮質の肥厚等、特徴的な画像所見がみられており、そのような場合には適切な処置を行うこと。

○骨粗鬆症の場合

(1)
*骨粗鬆症の発症にエストロゲン欠乏、加齢以外の要因が関与していることもあるので、治療に際してはこのような要因を考慮する必要がある。

(2)
患者には適切な栄養状態、特にカルシウムとビタミンDの適切な摂取を保持するように指導すること。

○下記状態における初期及び進行期の異所性骨化の抑制
　　　脊髄損傷後、股関節形成術後　の場合
(1)
本剤は骨化の初期に近い程効果が期待出来るので、投与に際しては、次の点を考慮すること。

1)
脊髄損傷の場合：異所性骨化の初期と思われる局所の炎症所見(腫脹・熱感・疼痛)を認めた時点で投与を開始することが望ましい。

2)
股関節形成術の場合：手術直後から投与を開始することが望ましい。

(2)
脊髄損傷患者で脊椎を骨移植で固定する術式の場合、本剤投与中に移植骨の癒合が遅延した例があるので、固定を優先する方が患者にとって望ましいと考えられる場合には、投与を避けること。

(3)
本剤を投与中に長管骨骨折が発生した場合は、化骨の癒合がみられるまで投与を中止することが望ましい。

*○骨ページェット病の場合
(1)
本剤を投与中に長管骨骨折が発生した場合は、化骨の癒合がみられるまで投与を中止することが望ましい。

(2)
患者には適切な栄養状態、特にカルシウムとビタミンＤの適切な摂取を保持するように指導すること。

相互作用

併用注意

（併用に注意すること）

1. 薬剤名等
食物、特に牛乳や乳製品のような高カルシウム食

臨床症状・措置方法
同時(服薬前後2時間)に併用(摂取)しないこと。

機序・危険因子
本剤はカルシウム等と錯体を作ること、また動物実験で非絶食投与により、吸収が著しく低下することが確認されている。

2. 薬剤名等
カルシウム、鉄、マグネシウム、アルミニウムのような金属を多く含むミネラル入りビタミン剤又は制酸剤等
臨床症状・措置方法
同時(服薬前後2時間)に併用(摂取)しないこと。

機序・危険因子
本剤はカルシウム等と錯体を作ること、また動物実験で非絶食投与により、吸収が著しく低下することが確認されている。
副作用
副作用等発現状況の概要
*○骨粗鬆症
承認までの臨床試験における調査例数747例中44例(5.9％)に臨床検査値の異常変動を含む副作用が認められた。主な副作用は、腹部不快感(13件：1.7％)、下痢・軟便(8件：1.1％)、嘔気(6件：0.8％)等であった。また、臨床検査値の異常変動としては、血中無機リンの上昇(6件：0．8％)等であった。
承認後の使用成績調査及び製造販売後臨床試験における調査例数3673例中344例(9.4％)に臨床検査値の異常変動を含む副作用が認められた。主な副作用は、腹部不快感(76件：2.1％)、嘔気(48件：1.3％)、腹痛(38件：1.0％)、下痢・軟便(30件：0.8％)等であった。また、臨床検査値の異常変動としては、BUNの上昇(19件：0.5％)等であった。

*○脊髄損傷後、股関節形成術後の異所性骨化の抑制
　　　及び骨ページェット病
承認までの臨床試験における調査例数286例中38例(13.3％)及び再審査期間中(承認～1996年9月)の使用成績調査例数499例中115例(23.0％)に臨床検査値の異常変動を含む副作用が認められた。主な副作用は、調査例数785例中腹部不快感(40件：5.1％)、下痢・軟便(30件：3.8％)、嘔気(12件：1.5％)、腹痛(12件：1.5％）等であった。また、臨床検査値の異常変動としては、血中無機リンの上昇(41件：5.2％)等であった。
なお、脊髄損傷後の異所性骨化に対する承認までの臨床試験で脊椎固定部移植骨において薬理作用に基づくと考えられる化骨遅延が認められたが、終了後の追跡調査では正常に化骨しており、再転位、変形はみられなかった。
重大な副作用
1. 消化性潰瘍（0.1％未満）
観察を十分に行い、異常（胃痛、嘔吐、吐血・下血等）が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

2. *肝機能障害、黄疸（頻度不明）
AST(GOT)、ALT(GPT)、γ-GTP、ALP、ビリルビンの上昇等を伴う肝機能障害や黄疸があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

3. 汎血球減少（0.1％未満）、無顆粒球症（頻度不明）
観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

4. 顎骨壊死・顎骨骨髄炎（頻度不明）
顎骨壊死・顎骨骨髄炎があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

5. **大腿骨転子下及び近位大腿骨骨幹部の非定型骨折（頻度不明）
大腿骨転子下及び近位大腿骨骨幹部の非定型骨折を生じることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。〔「重要な基本的注意」の項参照〕

その他の副作用

次のような副作用が認められた場合には、必要に応じ、減量、投与中止等の適切な処置を行うこと。
 
消化器
5％以上 
腹部不快感

*消化器
0.1％～5％未満 
下痢