n führt dies zu DNA-Doppelstrangbrüchen (DSB), wenn die Replikationsgabeln auf das PARP-DNA-Addukt treffen. In normalen Zellen werden diese DNA-Doppelstrangbrüche über homologe Rekombinationsreparatur (HRR) repariert, für welche unter anderem funktionsfähige BRCA1 und 2 Proteine erforderlich sind. Bei defekter HRR (z.B. durch pathogene Mutationen in BRCA1 / 2 oder anderen Genen im HRR Signalweg), können DNA-Doppelstrangbrüche nicht über HRR repariert werden. Stattdessen werden alternative und fehleranfällige Mechanismen aktiviert, beispielsweise der NHEJ-Prozess (Non-Homologous End Joining), die eine erhöhte Instabilität des Genoms verursachen. Nach einer Reihe von Replikationsrunden kann die Instabilität des Genoms ein unhaltbares Mass erreichen und zum Absterben von Krebszellen führen, da Krebszellen im Vergleich zu normalen Zellen eine hohe Belastung durch DNA-Schäden aufweisen.
In BRCA-defizienten in vivo Modellen bewirkte Olaparib bei Verabreichung nach einer platinhaltigen Therapie im Vergleich zur Platintherapie alleine eine Verzögerung der Tumorprogression und eine Verlängerung des Gesamtüberlebens.
Klinische Wirksamkeit
Platinsensitives rezidiviertes (PSR) Ovarialkarzinom
Die Wirksamkeit von Lynparza in der Erhaltungstherapie von platinsensitivem rezidiviertem (PSR) Ovarialkarzinom wird durch zwei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien bei Patientinnen mit PSR- und BRCA-mutierter Erkrankung (SOLO2) sowie bei Patientinnen mit PSR-Erkrankung (Studie 19) unterstützt. In beiden Studien wurden PSR-Patientinnen aufgenommen, die nach Abschluss einer platinhaltigen Chemotherapie ein Ansprechen zeigten und deren Erkrankung >6 Monate nach Abschluss der vorletzten platinhaltigen Chemotherapie rezidivierte. Die Patientinnen durften keine vorherige Behandlung mit Olaparib oder einem anderen PARP-Inhibitor erhalten haben. Eine vorherige Behandlung mit Bevacizumab war zulässig, ausser im Regime unmittelbar vor der Randomisierung. Patientinnen mit BRCA-Mutationen wurden entweder anhand einer Keimbahn-Testung im Blut mit einem lokalen Test oder dem Myriad CLIA Integrated BRACAnalysis®-Test oder anhand der Untersuchung einer Tumorprobe unter Verwendung eines lokalen Tests oder eines Tests durch Foundation Medicine identifiziert.
SOLO2-Studie (D0816C00002) bei PSR-Patientinnen mit BRCA-Mutation
Die Studie verglich die Wirksamkeit der Lynparza-Erhaltungstherapie [300 mg (2× 150 mg Filmtabletten) zweimal täglich], angewendet bis zur Progression, mit Placebo. Teilnehmerinnen waren 295 Patientinnen mit high-grade serösem oder endometrioidem PSR-Ovarialkarzinom (Randomisierung im Verhältnis 2:1 = 196 zu Olaparib und 99 zu Placebo), die nach Abschluss einer platinhaltigen Chemotherapie ein Ansprechen zeigten (CR [vollständiges Ansprechen] oder PR [partielles Ansprechen]). Alle Patientinnen wiesen bei Baseline eine Keimbahn-BRCA-Mutation (gBRCAm) auf.
Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), beurteilt durch den Prüfarzt anhand der Response eva luation Criteria in Solid Tumors (RECIST) in Version 1.1. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die Zeit von der Randomisierung bis zur zweiten Progression oder bis zum Tod (PFS2), das Gesamtüber |
