ndlage der folgenden Kriterien stratifiziert: Erhalt einer früheren Chemotherapie bei metastatischem Mammakarzinom, Östrogenrezeptor(ER)- und/oder Progesteronrezeptor(PgR)-positiv gegenüber ER- und PgR-negativ, sowie frühere Platintherapie bei Mammakarzinom. Der primäre Endpunkt war das PFS, das in einer verblindeten, unabhängigen, zentralen Überprüfung (BICR) gemäss RECIST 1.1 beurteilt wurde. Wesentliche sekundäre Endpunkte waren PFS2, OS und objektive Ansprechrate (ORR).
Alle Patienten hatten eine vorherige Behandlung mit Anthracyclin (sofern nicht kontraindiziert) und einem Taxan erhalten, entweder im (neo)adjuvanten oder metastatischen Setting. Eine vorherige Therapie mit Platin bei metastatischem Mammakarzinom war erlaubt, sofern es während der Platinbehandlung keine Hinweise auf eine Krankheitsprogression gegeben hatte. Eine vorherige Therapie mit Platin im (neo)adjuvanten Setting war erlaubt, vorausgesetzt, die letzte Dosis wurde mindestens 12 Monate vor der Randomisierung verabreicht. Die Patienten durften keine vorherige Behandlung mit Olaparib oder einem anderen PARP-Inhibitor erhalten haben. Patienten mit Östrogen- und/oder Progesteron-Rezeptor-positiver Erkrankung müssen mindestens eine endokrine Therapie (adjuvant oder metastatisch) erhalten und während dieser Therapie eine Progression entwickelt haben oder eine Erkrankung gehabt haben, für die der behandelnde Arzt eine endokrine Therapie als ungeeignet einstufte. Bei den Patienten wurden bei Baseline und dann in den ersten 24 Wochen im Abstand von 6 Wochen, anschliessend alle 12 Wochen, bezogen auf das Datum der Randomisierung, bis zur objektiven radiologischen Krankheitsprogression Tumorbewertungen durchgeführt.
Das PFS betrug im Median 7,0 Monate für Olaparib gegenüber 4,2 Monaten für den Kontrollarm, HR 0,58 (95%-KI 0,43-0,80, p=0,0009). Das PFS2 (Zeit von der Randomisierung bis zur zweiten Progression) betrug im median 13,2 Monate für Olaparib gegenüber 9,3 Monaten für den Kontrollarm, HR 0,57 (95%-KI 0,40-0,83). In der Patientenpopulation mit messbarer Krankheit (77%) betrug die ORR bei Patienten unter Olaparib 60% (95%-KI 52,0-67,4). Bei Patienten, die den Komparator erhielten, betrug die ORR 29% (95%-KI 18,3-41,3). Die finale OS-Analyse wurde bei 64% Datenreife (25. September 2017) durchgeführt. Zum Zeitpunkt der Analyse waren bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,9 Monaten im Olaparib-Arm und 15,5 Monaten im Kontrollarm 130 / 205 Patienten (63,4%) im Olaparib-Arm und 62/97 Patienten (63,9%) im Kontrollarm verstorben. Das mediane Gesamtüberleben betrug zum Zeitpunkt der Analyse 19,3 Monate im Olaparib-Arm und 17.1 Monate im Kontrollarm, HR 0,90 (95%-KI 0,66; 1,23).
Pharmakokinetik
Die Pharmakokinetik von Olaparib bei der Dosis von 300 mg zeichnet sich durch eine Plasma-Clearance von etwa 7 l/h, ein Verteilungsvolumen von etwa 158 l und eine terminale Halbwertszeit von 15 Stunden aus. Bei Mehrfachdosierung wurde ein AUC-Akkumulationsverhältnis von 1,8 beobachtet. Die PK schien in geringem Masse zeitabhängig zu sein.
Absorption
Olaparib wird nach oraler Gabe der Filmtabletten (2× 150 mg) rasch resorbiert. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden nach 1,5 Stunden erreicht.
Bei Verabreichung mit Nahrung ist tmax um 2,5 Stunden verzögert |
