诱导关节炎模型中关节侵蚀。转基因小鼠构成性表达人TNFα发生的多关节炎和当疾病开始后给药英夫利昔单抗预防允许侵蚀关节愈合。
12.2 药效动力学
曾发现有类风湿样关节炎，克罗恩病，溃疡性结肠炎，强直性脊柱炎，银屑病关节炎和斑块性银屑病患者累及组织和液体中TNFα浓度升高。在类风湿样关节炎中，用REMICADE治疗减低炎症细胞浸润至关节的炎性区以及介导细胞粘附分子的表达[E-选择素，细胞间粘附分子-1(ICAM-1)和血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)]，化学吸引[IL-8和单核细胞趋化蛋白(MCP-1)]和组织降解[基质金属蛋白酶(MMP) 1和3]。在克罗恩病中，用REMICADE治疗减低炎症细胞浸润和小肠炎症区内TNFα 生成，和减低来自能表达TNFα和干扰素固有层单核细胞的比例。用REMICADE治疗后，类风湿样关节炎或克罗恩病患者表现与基线比较减低血清IL-6和C-反应蛋白(CRP)水平。来自REMICADE-治疗患者外周血淋巴细胞与来自未治疗患者细胞比较显示数量或体外有丝分裂刺激增殖反应无明显减低。在银屑病关节炎中，用REMICADE治疗导致滑膜和银屑病皮肤病变中T-细胞和血管减低以及滑膜中巨噬细胞减低。在斑块性银屑病中，REMICADE 治疗可能减低表皮厚度和炎症细胞的浸润。这些药效动力学活性和REMICADE发挥其临床效应机制间相互关系不知道。
12.3 药代动力学
在成年中， 单次静脉(IV)输注3 mg/kg至20 mg/kg给予剂量和血清最大浓度间显示线性相互关系。稳态时分布容积与剂量无关和表明英夫利昔单抗主要分布在血管房室。在类风湿样关节炎中3 mg/kg至10 mg/kg，在克罗恩病5 mg/kg，和在斑块性银屑病3 mg/kg至5 mg/kg单剂量药代动力学结果表明英夫利昔单抗的中位末端半衰期是7.7 至 9.5天。
REMICADE初始剂量后，在2和6周重复输注导致每次治疗后可预测的浓度-时间图形。用3 mg/kg或10 mg/kg在4-或8周间隔连续重复治疗未发生英夫利昔单抗的全身积蓄。对英夫利昔单抗抗体的发生增加英夫利昔单抗清除率。维持剂量3至10 mg/kg REMICADE后在第8周时，血清中位英夫利昔单抗浓度范围从接近0.5至6 μg/mL；然而，在患者成为对英夫利昔单抗抗体阳性，英夫利昔单抗浓度不能检出(<0.1 μg/mL)。用年龄，体重，或性别定义的子组患者中观察到清除率或分布容积无重要差别。不知道在肝或肾功能明显受损患者中清除率或分布容积是否有差别。
在儿童(年龄6至17岁)和成年克罗恩病患者中给予推荐方案给药后，英夫利昔单抗峰和谷浓度相似[见剂量和给药方法(2.1)]。
群体药代动力学分析显示有幼年型类风湿样关节炎(JRA)儿童体重直至35 kg接受6 mg/kg REMICADE和JRA儿童体重大于35 kg直至成年体重接受3mg/kg REMICADE，稳态浓度曲线下面积(AUCss)相似于在成年中接受3 mg/kg REMICADE观察。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
非临床研究结果对人风险的意义不知道。用小鼠进行一项重复给药毒性研究，小鼠给予cV1q抗小鼠TNFα评价致癌性。CV1q是一种类似抗体在小鼠中抑制TNFα的功能。动物被赋予3剂量组之一：每周对照，10 mg/kg或40 mg/kg cV1q共6个月。每周剂量10 mg/kg和40 mg/kg分别是2和8倍人剂量5 mg/kg为克罗恩病。结果表明cV1q在小鼠中不致癌。在体内小鼠微核试验沙门氏菌-大肠杆菌(Ames)试验分别未观察到英夫利昔单抗致染色体断裂或致突变效应。用人淋巴细胞进行分析未观察到染色体畸变. 不知道英夫利昔单抗是否能损伤人生育力。用类似小鼠抗体在6个月慢性毒性研究生育力和一般生殖毒性研究中未观察到生育力受损。
14 临床研究
14.1 克罗恩病
活动性克罗恩病
在2项随机化，双盲，安慰剂-对照临床研究中653例中度至严重活动性克罗恩病[克罗恩病活动指数(CDAI) ≥220和≤400]对既往常规治疗反应不充分患者中评估单次和多次给予REMICADE的安全性和有效性。同时允许稳定剂量的氨基水杨酸，皮质激素和/或免疫调节药物和92%患者继续接受至少这些药物之一。
在单剂量108例患者试验中，在4周时16%(4/25)安慰剂患者达到临床反应(CDAI减低≥70点)相比81%(22/27)者接受5 mg/kg REMICADE(p<0.001，双侧，Fisher精确检验)。此外，在4周时4%(1/25)安慰剂患者和48%(13/27)接受5 mg/kg REMICADE患者达到临床反应(CDAI<150)。
在一项多次给药试验(ACCENT I[研究Crohn’s I])。545例患者在0周接受5 mg/kg和其后被随机化至三治疗组之一；安慰剂维持组在2和6周时接受安慰剂，和后每8周2和6周时5 mg/kg维持组接受5 mg/kg，和然后每8周；和2和6周时10 mg/kg维持组接受5 mg/kg，和然后每8周10 mg/kg。在2周时反应患者被随机化与2周时不反应患者分开分析。在6周后允许皮质激素逐渐减小。
在2周时，57%(311/545)患者是在临床反应中。在30周时，5 mg/kg和10 mg/kg维持组比安慰剂维持组有显著更大比例患者达到临床反应(表3)。
此外，在54周时 5 mg/kg和10 mg/kg REMICADE维持组比安慰剂维持组有显著更大比例患者临床缓解和能终止使用皮质激素(表3)。
在REMICADE维持组中患者(5 mg/kg和10 mg/kg)比在安慰剂维持组中患者有较长时间至丧失反应(图1)。30和54周时，5 mg/kg和10 mg/kg REMICADE-治疗组与安慰剂组比较疾病-特异性炎性肠道疾病问卷(IBDQ)，特别是一般健康-相关生活质量问卷SF-36的肠道和全身组分，和机体组分总评分从基线显著改善。
图1：直至54周未丧失反应患者的比例的Kaplan-Meier估计值
在78例在基线时有粘膜溃疡和参与内窥镜子研究患者的子组中，在10周时REMICADE维持组13/43例患者有内窥镜粘膜愈合证据与之比较安慰剂组为1/28例患者。REMICADE-治疗患者在10周时显示粘膜愈合，9/12例患者在54周也显示粘膜愈合。
达到反应和随后丧失反应患者是合格在一次发作接受REMICADE基础剂量为5 mg/kg较高于他们被随机化的剂量。这类患者的大多数对较高剂量有反应。在2周时没有反应患者中，59% (92/157)REMICADE维持患者在14周时反应与之比较安慰剂维持患者为51% (39/77)。14周没有反应患者增加治疗不导致更显著反应[见剂量和给药方法(2)]。
瘘管克罗恩病
在2项随机化，双盲，安慰剂-对照研究中在有瘘管克罗恩病，患者瘘管至少3个月时间评估REMICADE的安全性和有效性。允许同时使用稳定剂量皮质激素，5-氨基水杨酸，抗生素， MTX，6-巯基嘌呤(6-MP)和/或硫唑嘌呤(AZA。
在第一项试验中，94例患者在0，2和6周时 |
