7 (± 14) µg•h/ml und 476 (± 371) µg•h/ml.
Minimale oder maximale pharmakokinetische Werte ergeben sich nicht notwendigerweise bei den niedrigsten bzw. höchsten Dosen.
Die Pharmakokinetik nach der ersten Dosis von AmBisome ist nichtlinear, d.h. die Amphotericin‑B-Serumkonzentrationen steigen mit zunehmender Dosis überproportional an. Es wird angenommen, dass diese nicht proportionale Dosis-Konzentrations-Kurve eine Folge der Sättigung der retikuloendothelialen Clearance von AmBisome ist.
Der Steady State wird im Allgemeinen innerhalb von 4 Tagen erreicht. Nach wiederholter Verabreichung von 1,0-7,5 mg/kg/Tag wurde keine klinisch relevante Akkumulation von Amphotericin B im Plasma beobachtet. Im Steady State lag die Cmax in einem Bereich zwischen 12,2 (± 4,9) µg/ml und 83,0 (± 35,2) µg/ml, die AUC0-24 zwischen 60 (± 20) und 555 (± 311) µg•h/ml.
Distribution
AmBisome liegt im Plasma fast ausschliesslich an Liposomen gebunden vor. Im Tierversuch konnte kein freies Amphotericin B im Plasma nachgewiesen werden.
Im Gegensatz zu konventionellem Amphotericin B, welches eine hohe Proteinbindung (>95%) aufweist, deuten die Befunde darauf hin, dass das in AmBisome enthaltene Amphotericin B nicht an Plasmaproteine gebunden wird, sondern an Liposomen gebunden verbleibt.
Das Verteilungsvolumen lag im Steady State zwischen 0,10 (± 0,07) l/kg und 0,17 (± 0,05) l/kg. Dies deutet auf eine hohe Gewebeverteilung von Amphotericin B hin.
Metabolismus
AmBisome wird vermutlich nicht metabolisiert, sondern mittels Phagocytose durch die Makrophagen des retikuloendothelialen Systems eliminiert. Möglicherweise tragen auch andere endozytotische Prozesse zur Elimination bei.
Elimination
Nach wiederholter Verabreichung von AmBisome betrug die terminale Halbwertszeit (t½β) von Amphotericin B ungefähr 7 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nierenfunktionsstörung
Die Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von AmBisome sind nicht untersucht worden. Die vorhandenen Daten deuten darauf hin, dass bei dialysepflichtigen Patienten keine Dosisanpassung notwendig ist. Die Verabreichung von AmBisome sollte jedoch während der Dialyse vermieden werden.
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Ambisome wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht.
Präklinische Daten
In Studien zur subchronischen Toxizität an Hunden (1 Monat), Kaninchen (1 Monat) und Ratten (3 Monate) mit Dosen von 1 bis 3 mg/kg/Tag waren Leber und Niere die Zielorgane für toxische Wirkungen von AmBisome, beides bekannte Zielorgane für die Toxizität von Amphotericin B.
AmBisome war in bakteriellen Systemen und Säugerzell-Systemen nicht mutagen.
Mit AmBisome wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.
Bei Ratten wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die männliche oder weibliche Fortpflanzungsfunktion beobachtet.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
AmBisome ist nicht mit Natriumchloridlösung kompatibel und darf nicht mit anderen Arzneimitteln oder Elektrolyten gemischt werden. Bestehende intravenöse Katheter müssen vor der Infusion von AmBisome mit Glukosel&ou |
