単回経口投与時の血漿中ミロガバリン濃度推移
(表1参照)
(外国人データ)
(2) 反復投与1)
日本人健康成人にミロガバリンとして1回10及び15mg(各投与量6例)を1日2回7日間反復経口投与したとき、投与3日目までに定常状態に達し、投与7日目のt1/2は2.43及び2.83時間であった。投与7日目のCmax及びAUCtauは、投与量に比例して増加した。
反復経口投与時の血漿中ミロガバリン濃度推移(投与7日目)
(表2参照)
2. 食事の影響
健康成人30例にミロガバリンとして15mgを単回経口投与したときのCmaxは空腹時及び食後でそれぞれ230及び188ng/mL、Tmaxは1.00及び1.50時間、AUClastはそれぞれ884及び833ng・hr/mLであった。食後投与でCmaxは約18%低下し、Tmaxは0.5時間延長したが、AUCinfの低下は約6%であった。(外国人データ)
3. 分布
健康成人6例に、ミロガバリンとして3、5、10及び30mgを単回経口投与したときの見かけの終末相分布容積(Vz/F)は78.01～87.97Lであった。(外国人データ)
14C標識体を用いたin vitro実験において、ミロガバリンは赤血球に移行し、血漿中濃度に対する全血中濃度の比は0.85～0.87であった。ヒト血漿蛋白結合率は血漿中濃度0.1～10μg/mLにおいて超遠心法で23.4%～25.5%であった。
4. 代謝
健康成人男性(6例)に14C標識体30mg(150μCi)を単回経口投与後、投与放射能の約97%が尿中に回収され、その約76%が未変化体であった。未変化体以外の尿中代謝物はラクタム体であり、投与量の0.6%が回収された。また、UGTによる代謝を受けたN-グルクロン酸抱合体も検出された。(外国人データ)
5. 排泄
健康成人6例に、ミロガバリンとして3、5、10及び30mgを単回経口投与したときのCL/Fは16.50～18.24L/hrであった。このときの未変化体の尿中排泄率は63.2～71.5%、腎クリアランスは10.4～12.4L/hrであった。健康成人男性(6例)に14C標識体30mg(150μCi)を単回経口投与したとき、投与168時間後までに放射能の累積排泄率は98%以上に達し、投与放射能の約97%が尿中に、約1%が糞中に排泄された。(外国人データ)
6. 相互作用
ミロガバリンは主要なヒトCYP分子種を阻害あるいは誘導せず、薬物トランスポーター(OAT1、OAT3、有機カチオントランスポーター[OCT]1、OCT2、OATP1B1、OATP1B3、MATE1及びMATE2-K)を阻害しなかった。また、P糖蛋白(P-gp)及び乳がん耐性蛋白(BCRP)を阻害しなかった。ミロガバリンは腎分泌され、OAT1、OAT3、OCT2、MATE1及びMATE2-Kの基質であることが示唆された。また、ミロガバリンはUGTによる代謝も受けた。(in vitro試験データ)
(1)プロベネシド(500mg)と本剤(15mg)を併用したとき、本剤のCmax及びAUClastは、それぞれ29%及び76%上昇した2)。
(2)シメチジン(400mg)と本剤(15mg)を併用したとき、本剤のCmax及びAUClastは、それぞれ17%及び44%上昇した2)。
(3)本剤とエタノール又はロラゼパムを併用したとき、本剤及びこれらの薬剤の薬物動態に併用投与による明らかな影響は認められなかった。本剤とこれらの薬剤の併用投与時において、単独投与したときと比べて、注意力及び平衡機能の低下作用を認めた3,4)。
(4)本剤とトラマドールを併用したとき、本剤及びトラマドールの薬物動態に併用投与による明らかな影響は認められなかった。
(外国人データ)
7. 高齢者における薬物動態5)
55～75歳の健康高齢者にミロガバリンとして1回5、10及び15mg(各投与量6例、65歳未満13例を含む)を1日2回14日間反復経口投与したとき、投与3日目までに定常状態に達し、投与14日目のt1/2は3.58～4.55時間であった。投与14日目のAUC0-12hrは、投与1日目の1.13～1.24倍であった。健康な非高齢者と比較し薬物動態に大きな差異は認められなかった。(外国人データ)
8. 腎機能障害患者における薬物動態6,7)
日本人正常腎機能者及び腎機能障害患者30例にミロガバリンとして5mgを単回経口投与したとき、CLcrの低下に伴いAUClastの増加が認められた。血液透析を要する末期腎不全患者では、4時間の血液透析により投与したミロガバリンの15.3%が血液透析液中に回収された。
(表3参照)
9. 肝機能障害患者における薬物動態
軽度及び中等度の肝機能障害患者16例にミロガバリンとして15mgを単回経口投与したときのCmaxは、健康成人と比較してそれぞれ1.0倍及び0.8倍であり、AUCinfはそれぞれ0.9倍及び1.1倍であった。(外国人データ)
注)本剤の承認用量はミロガバリンとして初期用量1回5mg 1日2回、有効用量1回10mg又は1回15mg 1日2回である。
注)AUCinf：無限大時間までの血漿中濃度－時間曲線下面積
AUClast：定量可能な最終時点までの血漿中濃度－時間曲線下面積
AUCtau：投与間隔ごとの血漿中濃度－時間曲線下面積
表1
単回経口投与時の薬物動態パラメータ
投与量 例数 Cmax
(ng/mL) Tmax
(hr)a) AUCinf
(ng・hr/mL) t1/2
(hr)
3mg 6 48.6±8.47 1.00(0.50～1.00) 184.2±21.75 3.31±0.37
5mg 6 78.3±18.0 1.00(0.50～2.00) 276.2±26.96 2.96±0.17
10mg 6 205±64.0 1.00(1.00～1.50) 614.1±84.02 3.32±0.75
30mg 6 433±67.9 1.00(1.00～1.50) 1,682±233.4 3.37±0.26
平均値±標準偏差
a)中央値(最小値～最大値)
表2
反復経口投与時の薬物動態パラメータ(投与7日目)
投与量 例数 Cmax
(ng/mL) Tmax
(hr)a) AUCtau
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