die Verabreichung zusammen mit einer fettarmen Mahlzeit zu einer 3,4‑fachen Erhöhung der Venetoclax-Exposition, während die Gabe zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit die Venetoclax-Exposition um das 5,1‑ bis 5,3‑Fache erhöhte. Es wird empfohlen, Venetoclax zusammen mit einer Mahlzeit einzunehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Distribution
Venetoclax wird stark an humane Plasmaproteine gebunden, wobei der ungebundene Anteil in einem Konzentrationsbereich von 1 bis 30 µM (0,87 bis 26 µg/ml) bei <0,01 liegt. Der mittlere Quotient aus Blut- und Plasmakonzentration betrug 0,57. Die populationsbezogene Schätzung des apparenten Verteilungsvolumens (Vdss/F) von Venetoclax lag bei den Patienten zwischen 261 und 312 l.
Biotransformation
In vitro Studien haben gezeigt, dass Venetoclax hauptsächlich durch Cytochrom P450 CYP3A4 metabolisiert wird. M27 wurde als Hauptmetabolit im Plasma mit einer inhibitorischen Wirkung gegen BCL-2 identifiziert, die in vitro mindestens 58‑mal geringer als die von Venetoclax ist.
In-vitro-Wechselwirkungsstudien
Gleichzeitige Anwendung mit CYP- und UGT-Substraten
In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Venetoclax in klinisch relevanten Konzentrationen kein Inhibitor oder Induktor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4 ist. Venetoclax ist in vitro ein schwacher Inhibitor von CYP2C8, CYP2C9 und UGT1A1, es ist aber keine klinisch relevante Hemmung zu erwarten. Venetoclax ist kein Inhibitor von UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B7.
Gleichzeitige Anwendung mit Transportersubstraten/-inhibitoren
Venetoclax ist in vitro ein P-gp- und BCRP-Substrat sowie ein P-gp- und BCRP-Inhibitor und ein schwacher OATP1B1-Inhibitor. Es wird nicht angenommen, dass Venetoclax in klinisch relevanten Konzentrationen OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 oder MATE2K hemmt.
Elimination
Die populationsbezogene Schätzung der terminalen Eliminationshalbwertszeit von Venetoclax betrug ca. 26 Stunden. Venetoclax weist mit einem Akkumulationsverhältnis von 1,30 bis 1,44 nur eine minimale Akkumulation auf. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 200 mg radiomarkiertem [14C]‑Venetoclax an gesunde Probanden wurden >99,9% der Dosis im Stuhl nachgewiesen und <0,1% der Dosis wurde innerhalb von 9 Tagen mit dem Urin ausgeschieden. Der mit dem Stuhl ausgeschiedene Anteil an unverändertem Venetoclax betrug 20,8% der verabreichten radiomarkierten Dosis. Die Pharmakokinetik von Venetoclax verändert sich im Laufe der Zeit nicht.
Besondere Patientengruppen
Nierenfunktionsstörung
Auf Basis einer populationspharmakokinetischen Analyse, die 238 Studienteilnehmer mit leichter Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥60 und <90 ml/min), 92 Studienteilnehmer mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥30 und <60 ml/min) und 220 Studienteilnehmer mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥90 ml/min) umfasste, ist die Venetoclax-Exposition bei Personen mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ähnlich derer mit normaler Nierenfunktion. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Venetoclax wurden nicht bei Studienteilnehmern mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min) und bei Dialysepatienten untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Leberfunktion |
