des hépatocytes cryoconservés.
Des études in vitro ont indiqué que la trifluridine, le chlorhydrate de tipiracil et FTY (métabolite inactif du trifluridine) n'ont pas inhibé les isoformes du CYP testés (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4/5). Une évaluation in vitro indique que la trifluridine, le chlorhydrate de tipiracil et FTY n'ont eu aucun effet inducteur sur le CYP1A2 humain, CYP2B6 ou CYP3A4/5. Ainsi trifluridine et le chlorhydrate de tipiracil ne devraient pas causer ou être sujet à une interaction médicamenteuse due au CYP.
Le potentiel inhibiteur et substrat de la trifluridine et du chlorhydrate de tipiracil sur des transporteurs d'influx et d'efflux humains a été testé en condition in vitro (la trifluridine a été testée vis-à-vis des transporteurs MDR1, OATP1B1, OATP1B3 et BCRP; le chlorhydrate de tipiracil a été testé vis-à-vis des transporteurs OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MDR1 et BCRP). Excepté pour les transporteurs OCT2 et MATE1, la trifluridine et le chlorhydrate de tipiracil n'ont pas présenté de potentiel inhibiteur ou substrat vis-à-vis des transporteurs testés. Le potentiel inhibiteur du chlorhydrate de tipiracil vis à vis des transporteurs OCT2 et MATE1 a été constaté en condition in vitro, mais à des concentrations sensiblement plus élevées que la Cmax du plasma humain. Ainsi, une interaction médicamenteuse liée à l'inhibition des transporteurs OCT2 et MATE1 est peu probable aux doses recommandées.
Le transport du chlorhydrate de tipiracil par OCT2 et MATE1 pourrait être affecté si Lonsurf est administré de façon concomitante à des inhibiteurs de l'OCT2 et MATE1.
Données précliniques
Toxicité à dose répétée
L'évaluation toxicologique de l'association trifluridine/chlorhydrate de tipiracil a été réalisée chez des rats, des chiens et des singes. Le système lympho-hématopoïétique et le tractus gastro-intestinal ont été identifiés comme étant des organes cibles. Tous les effets, notamment leucopénie, anémie, hypoplasie de la moelle osseuse, modifications atrophiques dans les tissus lymphatiques et hématopoïétiques et toxicité sur le tractus gastro-intestinal ont été réversibles dans les 9 semaines après l'arrêt du traitement.
Blanchiment, fracture et malocclusion ont été observés sur les dents de rats traités avec l'association trifluridine/chlorhydrate de tipiracil. Un effet sur la croissance des dents ne peut pas être exclu chez l'homme, mais cet effet n'a pas été retrouvé chez les jeunes singes adultes, et peut donc être spécifique aux rongeurs.
Carcinogenèse et mutagenèse
Aucune étude à long terme n'a évalué le potentiel carcinogène de l'association trifluridine/chlorhydrate de t |
