circ;ner (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Distribution
La fraction de trifluridine liée aux protéines plasmatiques dépasse 96% et la trifluridine se lie principalement à l'albumine. La fraction de chlorhydrate de tipiracil liée aux protéines plasmatiques est inférieure à 8%. Après administration d'une dose unique de Lonsurf (35 mg/m2) chez des patients atteints de tumeurs solides à un stade avancé, le volume de distribution apparent (Vd/F) était de 21 l pour la trifluridine et de 333 l pour le chlorhydrate de tipiracil.
Biotransformation
La trifluridine est principalement métabolisée par la TPase en FTY, un composé inactif.
La trifluridine absorbée est métabolisée et excrétée dans l'urine sous forme de FTY et d'isomères de trifluridine-glucuronide.
D'autres métabolites mineurs (le 5-carboxyuracil et le 5-carboxy-2'-désoxyuridine) ont été détectés, mais à des taux très faibles dans le plasma et l'urine.
Le chlorhydrate de tipiracil n'était pas métabolisé en présence de fraction intracellulaire S9 issue de foie humain ni par des hépatocytes humains cryoconservés.
Le chlorhydrate de tipiracil et le 6-hydroxyméthyluracile ont été systématiquement le composé et le métabolite majoritairement détectés dans le plasma, l'urine et les selles.
Elimination
Après l'administration de doses répétées de Lonsurf à la posologie recommandée, les temps nécessaires pour que la concentration plasmatique de trifluridine diminue de moitié pendant la phase d'élimination (t½) moyens étaient de 1,4 heure au jour 1 du cycle 1 et de 2,1 heures au jour 12 du cycle 1.
Les t½ moyens étaient de 2,1 heures au jour 1 du cycle 1 et de 2,4 heures au jour 12 du cycle 1 pour le chlorhydrate de tipiracil.
Après administration d'une dose unique de Lonsurf (35 mg/m2) chez des patients porteurs de tumeurs solides à un stade avancé, la clairance plasmatique après administration orale (CL/F) était de 10,5 l/h pour la trifluridine et de 109 l/h pour le chlorhydrate de tipiracil.
Après une administration orale unique de Lonsurf contenant de la [14C]-trifluridine, l'excrétion totale cumulée du marqueur radioactif s'élevait à 60% de la dose administrée. La majorité de la fraction de produit marqué (55% de la dose) récupérée dans les urines avait été éliminée sous 24 heures. La fraction excrétée dans les selles ainsi que la fraction excrétée via l'air expiré représentaient toutes deux moins de 3% de la dose administrée.
Après administration orale unique de Lonsurf avec du [14C]-chlorhydrate de tipiracil, la part de composé radio-marqué excrété s'élevait à 77% de la dose initialement administrée dont 27% dans les urines et 50% dans les selles.
Lin&eacut |
