L01BC59
Mécanisme d'action
Lonsurf est composé de trifluridine, antinéoplasique, analogue nucléosidique de la thymidine et de chlorhydrate de tipiracil, inhibiteur de la thymidine phosphorylase (TPase), dans un rapport molaire 1:0,5 (rapport pondéral de 1:0,471).
Suite à son absorption dans les cellules cancéreuses, la trifluridine est phosphorylée par la thymidine kinase, métabolisée sous forme de substrat de l'acide désoxyribonucléique (ADN), puis directement intégrée dans l'ADN sur le brin opposé des sites alignés avec l'adénine par la même voie métabolique que la thymidine, son substrat naturel. Ainsi, l'intégration de la trifluridine dans l'ADN interfère avec le fonctionnement de l'ADN, entraînant l'arrêt en phase G2/M et limitant la prolifération cellulaire.
Cependant, la trifluridine est rapidement dégradée par la TPase et facilement métabolisée par un effet de premier passage après administration orale, d'où son association à un inhibiteur de la TPase, le chlorhydrate de tipiracil.
Dans les études non cliniques, l'association trifluridine/chlorhydrate de tipiracil a démontré une activité antitumorale à la fois sur des lignées cellulaires de cancer colorectal sensibles au 5-fluorouracile (5-FU) et sur des lignées résistantes.
L'activité cytotoxique de l'association trifluridine/chlorhydrate de tipiracil observée à l'égard de plusieurs xénogreffes de tumeurs humaines était fortement corrélée à la quantité de trifluridine incorporée dans l'ADN, ce qui a suggéré que le mécanisme d'action consistait principalement en l'intégration de la trifluridine dans l'ADN cellulaire.
Effets pharmacodynamiques
L'effet de Lonsurf sur l'intervalle QT/QTc a été évalué dans une étude menée en ouvert auprès de patients porteurs de tumeurs solides à un stade avancé. D'après les résultats du modèle linéaire mixte aucune limite supérieure de l'intervalle prédictif unilatéral à 95% n'a excédé la marge de non-infériorité de 20-msec. Lonsurf n'a eu aucun effet cliniquement significatif en termes d'allongement de l'intervalle QT/QTc par rapport au placebo (voir Tableau 5).
Tableau 5: Modèle prédictif pour les changements ajustés par rapport aux valeurs de base et au placebo dans l'intervalle QTcI versus les concentrations plasmatiques de trifluridine (population évaluable pour la sécurité cardiaque, N = 30)
Estimationa
Intervalles prédictifs à 90%a
Administration d'une dose unique (Cycle 1 Jour 1)
Au Cmax moyen (2974.7 ng/ml à 2 heures)
0.9524
(-2.6185; 4.5233)
Au Cmax observé (7490 ng/ml à 0.5 heure)
7.4136
(3.0936; 11.7337)
Administration de doses multiples (Cycle 1 Jour 12)
Au Cmax moyen (5583.3 ng |
