プレビルの抗ウイルス活性が1/5以下となったアミノ酸変異は，HCVジェノタイプ1a，1b，2a，2b，3a及び4aにおける156位の変異，HCVジェノタイプ3aにおける80位の変異，並びにHCVジェノタイプ1a，1b，3a，4a及び6aにおける168位の変異であった．HCVジェノタイプ5におけるグレカプレビルに対する耐性変異については，未検討である．
NS5A阻害剤の抗ウイルス活性に影響するアミノ酸変異を組み込んだHCVレプリコン細胞を用いた検討において，ピブレンタスビルの抗ウイルス活性が1/5以下となったアミノ酸変異は，HCVジェノタイプ1aにおける28位，30位，62位及び93位の変異，及びHCVジェノタイプ1bにおける32位の欠損であった．
国内第III相試験で本剤を投与されたDAA未治療のC型慢性肝炎患者又はC型代償性肝硬変患者（HCVジェノタイプ1又は2）において，ウイルス学的治療不成功例はみられなかった．DAA未治療のHCVジェノタイプ3のC型慢性肝炎患者において，ウイルス学的治療不成功例が2例認められ，NS3領域の解析はできなかったが，NS5A領域の解析で，1例は，投与前後にG92E，投与後にL28F及びY93Hが認められ，もう1例は，投与前後にV31M，投与後にY93Hが認められた．DAA既治療のC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変患者（HCVジェノタイプ1b）において，ウイルス学的治療不成功例2例のうち1例は，投与前にNS3領域のY56F及びS122G，投与前後にNS3領域のD168V及びNS5A領域のP32L及びP32欠損，投与後にNS3領域のA156D/A156Vが認められ，もう1例は，投与前後にNS3領域のY56F，Q80L及びV170I並びにNS5A領域のL31F及びP32欠損が認められた．
海外試験の併合解析の結果， HCVジェノタイプ3の患者においてNS5A領域のA30Kに関連するSVR12率の低下が認められ，HCVジェノタイプ4，5又は6の患者においては，ウイルス学的治療不成功例はみられなかった．
4. 交差耐性33）
In vitroにおいて，他のNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤と同様にNS3/4領域の80，156又は168位のアミノ酸変異に対して，グレカプレビルの抗ウイルス活性の低下が認められた．他のNS5A阻害剤に耐性を示すNS5A領域の24，28，30，31又は58位のアミノ酸変異に対して，ピブレンタスビルの抗ウイルス活性を保持していた．グレカプレビルは，NS5A阻害剤の耐性に関連したアミノ酸変異及びNS5Bポリメラーゼ阻害剤の耐性に関連したアミノ酸変異に対して，抗ウイルス活性を保持していた．ピブレンタスビルは，NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤の耐性に関連したアミノ酸変異及びNS5Bポリメラーゼ阻害剤の耐性に関連したアミノ酸変異に対して，抗ウイルス活性を保持していた．
有効成分に関する理化学的知見
構造式：
一般名：
グレカプレビル水和物（Glecaprevir Hydrate）［JAN］
化学名：
（3aR，7S，10S，12R，21E，24aR）-7-（1，1-ジメチルエチル）-N-｛（1R，2R）-2-（ジフルオロメチル）-1-［（1-メチルシクロプロパン-1-スルホニル）カルバモイル］シクロプロピル｝-20，20-ジフルオロ-5，8-ジオキソ-2，3，3a，5，6，7，8，11，12，20，23，24a-ドデカヒドロ-1H，10H-9，12-メタノシクロペンタ［18，19］［1，10，17，3，6］トリオキサジアザシクロノナデシノ［11，12-b］キノキサリン-10-カルボキサミド 水和物
分子式：
C38H46F4N6O9S・xH2O
分子量：
838.87（無水物として）
性状：
白色の粉末又は塊．エタノール（99.5）にやや溶けにくく，水にほとんど溶けない．
構造式：
一般名：
ピブレンタスビル（Pibrentasvir）［JAN］
化学名：
N，N’-（［（2R，5R）-1-｛3，5-ジフルオロ-4-［4-（4-フルオロフェニル）ピペリジン-1-イル］フェニル｝ピロリジン-2，5-ジイル］ビス｛（6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-5，2-ジイル）［（2S）-ピロリジン-2，1-ジイル］［（2S，3R）-3-メトキシ-1-オキソブタン-1，2-ジイル］｝）ジカルバミン酸ジメチル
分子式：
C57H65F5N10O8
分子量：
1,113.18
性状：
白色から淡黄色の粉末又は塊．エタノール（99.5）に溶けやすく，水にほとんど溶けない．
承認条件
医薬品リスク管理計画を策定の上，適切に実施すること．
包装
マヴィレット配合錠：42錠［3錠（PTP）×14］
主要文献及び文献請求先
主要文献
1) 社内資料：ラット乳汁分泌及び授乳中，妊娠ラット組織分布試験
2) 社内資料：ラット乳汁代謝物プロファイル
3) 社内資料：ラット出生前・出生後発達試験
4) 社内資料：マウス出生前・出生後発達試験
5) 社内資料：第I相試験（外国人）
6) 社内資料：第I相試験
7) 社内資料：グレカプレビル吸収・分布・代謝・排泄試験
8) 社内資料：ピブレンタスビル吸収・分布・代謝・排泄試験
9) 社内資料：薬物動態概要
10) 社内資料：肝機能障害患者における試験
11) 社内資料：腎機能障害患者における試験
12) 社内資料：日本人被験者（第III相試験）の母集団薬物動態解析
13) 社内資料：シクロスポリン（100mg単回投与）との薬物相互作用試験
14) 社内資料：シクロスポリン（400mg単回投与）との薬物相互作用試験
15) 社内資料：リファンピシンとの薬物相互作用試験
16) 社内資料：カルバマゼピンとの薬物相互作用試験
17) 社内資料：アタザナビル（リトナビル併用）との薬物相互作用試験
18) 社内資料：ダルナビル（リトナビル併用）との薬物相互作用試験
19) 社内資料：ロピナビル・リトナビルとの薬物相互作用試験
20) 社内資料：アトルバスタチン，プラバスタチン，ロスバスタチンとの薬物相互作用試験
21) 社内資料：ダビガトランとの薬物相互作用試験
22) 社内資料：ジゴキシンとの薬物相互作用試験
23) 社内資料：シンバスタチン及びlovastatinとの薬物相互作用試験
24) 社内資料：エチニルエストラジオール・norgestimate及びエチニルエストラジオール・レボノルゲストレルとの薬物相互作用試験
25) 社内資料：Thorough QT試験
26) 社内資料：日本人被験者での有効性・安全性試験（第III相試験）
27) 社内資料：ジェノタイプ1～6 |
