间使用本药。
在大鼠交配前给药和继续至怀孕在暴露小于根据跨越种属体表面积比较人临床暴露，导致不良生育能力影响包括：统计上显著增加植入丢失和减低活胎，黄体和植入部位。在全身暴露根据表面积，跨越种属比较最大治疗暴露较高于5-倍时观察到异常周期或无周期[见非临床毒理学(13.1)]。
在大鼠胚胎胎鼠发育研究中，在器官形成期自始至终皮下给予1，5，和10 mg/kg/day。在所有剂量，包括最低试验剂量，暴露根据AUC 跨越种属比较高于最大治疗剂量4-倍观察到母体毒性。
在兔中胚胎胎兔发育研究中在器官形成期自始至终皮下给予0.05，1，and 5 mg/kg/day，在1 mg/kg/day较高于最大治疗暴露的7-倍观察到母体毒性。在0.05 mg/kg/day，根据AUC 跨越种属比较暴露小于最大治疗性暴露时观察到治疗相关颅骨畸形的发生率增加。
在大鼠围产期发育研究中怀孕时至哺乳和断奶期间给予皮下剂量2，5，和10 mg/kg/day在所有剂量包括最低剂量(根据表面积跨越种属比较较高与最大治疗剂量12-倍)观察到母体毒性。在大鼠围产期研究在2 mg/kg/day观察到生理学生长的延后，归因于生长激素抑制作用。幼大鼠(F1代)暴露于pasireotide与对照有可比性，断奶后，体重增量，显示在这个发育延后的可逆性。
8.2 生产和分娩
不能得到人数据。大鼠研究曾显示对生产和分娩无影响[见非临床毒理学 (13.1)]。
8.3 哺乳母亲
不知道药物是否排泄在乳汁中。因为许多药物排泄在乳汁，当哺乳妇女给予SIGNIFOR时应谨慎对待[见非临床毒理学(13.1)]。Pasireotide排泄至大鼠乳汁为血浆水平的30%。因不能除外哺乳儿童的风险，哺乳母亲不应使用SIGNIFOR。
8.4 儿童使用
尚未确定在儿童患者SIGNIFOR的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
SIGNIFOR的临床研究未包括足够数量年龄65和以上患者以确定其反应是否与较年轻患者不同。其他报道的临床经验没有确定老年和较年轻患者反应间差别。一般说来，对老年患者剂量选择应谨慎，通常在给药范围低端开始，反映肝，肾，或心功能和同时疾病或其他药物治疗较大频数[见临床药理学(12.3)]。
8.6 肝受损
有轻度受损的肝功能患者(Child-Pugh A)无需调整剂量，但对有中度受损肝功能(Child-Pugh B)患者则需要调整剂量[见剂量和给药方法(2.3)和临床药理学(12.3)]。严重肝受损(Child-Pugh C)患者避免使用SIGNIFOR。
8.7 肾受损
有受损肾功能患者中无需调整SIGNIFOR剂量[见临床药理学(12.3)].
10 药物过量
在有库欣氏病皮下接受SIGNIFOR患者未曾报道过量病例。在健康志愿者中曾用剂量达2.1 mg b.i.d.观察到高频数有腹泻不良反应。
在过量事件中，当患者临床状态指示，建议开始适当支持治疗，直至症状解决。从认证的区域毒物中心可能得到有关治疗过量更新资料。
11 一般描述
SIGNIFOR(pasireotide diaspartate)注射液是在酒石酸缓冲液中制备的pasireotide diaspartate无菌溶液为皮下注射给药。SIGNIFOR是一个生长抑素类似物。Pasireotide diaspartate, 化学式被称为(2-Aminoethyl) carbamic acid (2R,5S,8S,11S,14R,17S,19aS)-11-(4-aminobutyl)-5-benzyl-8-(4-benzyloxybenzyl)-14-(1H-indol-3-ylmethyl) -4,7,10,13,16,19-hexaoxo-17-phenyloctadecahydro-3a,6,9,12,15,18-hexaazacyclopentacyclooctadecen-2-yl ester，di[(S)-2-aminosuccinic acid]盐，是一个环六肽有药理学性质模仿天然激素生长抑素。分子式为 C58H66N10O9 • 2 C4H7NO4和分子量为1313.41。结构式为：
SIGNIFOR以单剂量无菌溶液供应，1 mL为皮下注射无色玻璃安瓿含pasireotide在0.3 mg/mL，0.6 mg/mL，或0.9 mg/mL 强度。
各玻璃安瓿含：
12 临床药理学
12.1 作用机制
SIGNIFOR是一种可注射的环六肽生长抑素类似物。Pasireotide通过与生长抑素受体(ssts)结合发挥其药理学活性。已知5个人生长抑素受体亚型：hsst 1，2，3，4，和5。在正常生理情况下这些受体亚型在不同组织中表达。来自库欣氏病患者促肾上腺皮质激素肿瘤细胞经常过表达hsst5而常常不表达其他受体亚型或在低水平表达。Pasireotide结合和激活hsst受体导致ACTH分泌的抑制，导致皮质醇分泌减低。表2中显示内源性生长抑素和pasireotide的结合亲和力。
12.2 药效动力学
心电生理
在健康受试者一项随机化，盲态，交叉研究中研究pasireotide剂量0.6 mg b.i.d.和1.95 mg b.i.d.评价QTcI间隔。最大均数(95%可信上限) 安慰剂-减去QTcI从基线变化分别为12.7(14.7) ms和16.6 (18.6) ms。两种 pasireotide剂量减低心率，对pasireotide 0.6 mg bid观察到最大均数(95%可信低限)安慰剂-减去从基线变化-10.9 (-11.9)搏/分(bpm)在1.5小时，而对pasireotide 1.95 mg b.i.d为-15.2 (-16.5) bpm在0.5小时。研究中超治疗剂量(1.95 mg b.i.d)产生均数稳态Cmax值为0.6 mg b.i.d剂量均数Cmax的3.3-倍。
12.3 药代动力学
在健康志愿者中，对剂量范围从0.002至1.5 mg显示pasireotide接近线性药代动力学(PK)。在库欣氏病患者，在剂量范围从 0.3至1.2 mg时pasireotide demonstrates线性剂量-暴露相互关系。
吸收和分布:
在健康志愿者中，Tmax 0.25-0.5小时内达到pasireotide血浆峰浓度。单次和多次给药后Cmax和AUC是剂量-正比例。
未进行研究在人中pasireotide的绝对生物利用度。因为SIGNIFOR是通过非肠道给药不像发生食物影响。
在健康志愿者中，pasireotide被广泛分布有大表观分布容积(Vz/F >100 L)。血和血浆间分布与浓度无关和显示pasireotide主要位于血浆(91%)。血浆蛋白结合中度(88%)和与浓度无关。.
Pasireotide有低穿透性和很可能不是P-gp(P-糖蛋白)的底物，但预计P-gp对pasireotide的ADME (吸收，分布，代谢，排泄)影响低。Pasireotide不是流出转运蛋白BCRP (乳腺癌耐药蛋白)，流入转运蛋白OCT1(由纪阳离子转运蛋白1)，或流入转运蛋白OATP(有极阴离子转运多肽) 1B1，1B3，或2B1的底物。
代谢和排泄：
在人肝和肾微粒体系统Pasireotide显示代谢稳定性。在健康志愿者 |
