的安慰剂治疗组。对高基线血小板计数队列，严重的不良反应的发生率为8% (9/115)在40 mg DOPTELET治疗组和3% (2/65)在匹配的安慰剂治疗组。最常见报道的用DOPTELET严重的不良反应为低钠血症。两例DOPTELET-治疗患者(0.7%)发生低钠血症当与组合安慰剂组中无患者比较。不良反应导致DOPTELET的终止为贫血，发热，和肌肉痛; 各被报道在单个(0.4%)患者在 DOPTELET (60 mg)治疗组。
8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠
风险总结
根据来自动物生殖研究发现，DOPTELET可能致胎儿危害当给予至一位妊娠妇女(见数据)。在妊娠妇女对DOPTELET可得到的数据是不够充分不能告知一个不良发育结局的药物-关联风险。在动物生殖研究中，口服给予avatrombopag 导致不良发育结局当给予器官形成期间在兔器官形成期间和在大鼠哺乳阶段。但是，这些发现被观察到在暴露根据 AUC实质上较高于 AUC观察到在患者在推荐剂量时的60 mg每天1次。忠告 妊娠妇女对胎儿潜在风险。
不知道对适应证的重大出生缺陷和流产的估算背景风险。所有妊娠有出生缺陷，丢失，或其他不良结局的背景风险。在美国一般人群，的估算背景风险重大出生缺陷和在临床上认可妊娠的流产分别是2-4%和15-20%。
数据
动物数据
在胚胎-胎儿发育研究中，在大鼠avatrombopag被给予在器官形成期间在剂量100，300，和1000 mg/kg/day 和在兔中剂量100，300，和600 mg/kg/day。在胎儿体重最小减低被观察到在大鼠在母体毒性剂量1000 mg/kg/day有暴露190-倍人暴露根据AUC。在所有被测试剂量被观察到自发性流产在兔和被伴随体重和食物耗量减低在300和600 mg/kg/day; 暴露在最低剂量的100 mg/kg/day 为10-倍AUC在患者在推荐剂量时的60 mg每天1次。在大鼠给予avatrombopag在剂量至100 mg/kg/day (53倍人暴露根据AUC)或兔给予avatrombopag在剂量至600 mg/kg (35倍人暴露根据AUC)没有胚胎-胎儿效应。
在大鼠在围产期[pre-和postnatal]发育研究，avatrombopag被给予在器官形成和哺乳阶段两者期间在剂量范围从5至600 mg/kg/day。剂量100，300，和600 mg/kg/day致母体毒性导致总窝丢失，幼畜体重减轻，和增加幼畜死亡率，与幼畜死亡率多数发生产后天14至21间。在一个剂量50 mg/kg/day不产生明显母体毒性，avatrombopag所致增加幼畜死亡率从产后天4至21，和死亡率继续至产后天25。50 mg/kg/day剂量还减低体重增量在幼畜中，导致性成熟一个延迟。对子代中行为或生殖功能没有影响。50 mg/kg/day剂量导致母体暴露43-倍和幼畜暴露大约3-倍AUC观察到在 患者在推荐剂量时的60 mg每天1次。
8.2 哺乳
风险总结
关于在人乳汁中avatrombopag的存在，对哺乳喂养婴儿的影响，或对乳汁产生的影响没有信息。 Avatrombopag是存在于哺乳大鼠的乳汁中。当一个药物是存在动物乳汁，它是可能将是存在人乳汁。由于对严重的不良反应潜能在一个哺乳喂养儿童来自DOPTELET，用DOPTELET治疗期间和末次剂量后共至少2周是不推荐哺乳喂养(见临床考虑)。
临床考虑
最小化暴露
一位哺乳妇女应中断哺乳喂养和泵和治疗期间和DOPTELET的末次剂量共2周遗弃哺乳为了最小化暴露至一位哺乳喂养儿童。
8.4 儿童使用
尚未确定在儿童患者中安全性和有效性。
8.5 老年人使用
DOPTELET的临床研究没有包括足够数量受试者年龄 65岁和以上以确定它们是否反应不同于较年轻受试者。其他被报道的临床经验没有鉴定老年和较年轻患者间在反应中差别。
10 药物过量
在药物过量的事件，血小板计数可能过量地增加和导致血栓的或血栓栓塞合并症。严密地监视患者和血小板计数。治疗血栓的合并症按照标准医护。已知没有对DOPTELET过量的抗毒剂。不期望血液透析增强DOPTELET的消除因为DOPTELET是仅大约6%肾排泄和是高度结合至血浆蛋白。
11 一般描述
在DOPTELET中活性成分是avatrombopag马来酸盐，一种血小板生成素受体激动剂。 Avatrombopag马来酸盐的化学名是4-piperidinecarboxylic酸，1-[3-chloro-5-[[[4-(4-chloro-2thienyl)-5-(4-cyclohexyl-1-piperazinyl)-2-thiazolyl]amino]carbonyl]-2-pyridinyl]-，(2Z)-2-butenedioate (1:1)。它有分子式C29H34Cl2N6O3S2 · C4H4O4。分子量为765.73。结构式为:
Avatrombopag马来酸盐的水性溶解度在各种pH水平表明药物物质为实际上不溶解在pH 1至11。DOPTELET被提供为一种立即释放片。每片DOPTELET含20 mg avatrombopag (等同于23.6 mg 的avatrombopag马来酸盐)和以下无活性成分: 乳糖单水化物，胶体二氧化硅马来酸盐，crospovidone，硬脂酸镁和微晶纤维素。包被薄膜: 聚乙烯基，滑石，聚乙二醇，二氧化钛和氧化铁黄.
12 临床药理学
12.1 作用机制
Avatrombopag是一种口服生物可利用，小分子TPO受体激动剂刺激来自骨髓巨噬细胞前体细胞增殖和分化导致血小板产生增加。Avatrombopag与TPO不竞争对至 TPO 受体结合和与TPO 对血小板产生有一种另外作用。
12.2 药效动力学
血小板反应
Avatrombopag 导致剂量-和暴露-依赖升高在血小板计数在成年中。血小板计数增加的开始被观察到在一个5-天治疗疗程的开始的3至5天内，有峰效应被观察到10至13天后。随后，血小板计数逐渐地减低，返回至基线值附近35天后。.
心脏生理学
在暴露相似于在40 mg和60 mg 剂量实现的，DOPTELET不延长QT间期至任何临床上相关程度。均数QTc延长效应>20 ms是不预期用最高推荐的治疗给药方案根据分析数据来自合并临床试验在有慢性肝病患者。
12.3 药代动力学
Avatrombopag显示剂量-正比例药代动力学在单剂量从10 mg (0.25-倍最低批准的剂量)至80 mg (1.3-倍最高的推荐剂量)。健康受试者给予40 mg的avatrombopag有一个几何均数(%CV)最大浓度(Cmax)的166 (84%) ng/mL和时间-浓度曲线下面积外推至无限时(AUC0-inf)的4198 (83%) ng.hr/mL。在健康受试者和慢性肝病人群两者avatrombopag的药代动力学是相似。
吸收
至最大浓度(Tmax)中位时间发生在给药后5至6小时。
食物影响
Avatrombopag AUC0-inf和Cmax的是不受影响当DOPTELET是与一个低-脂肪餐(500卡路里，3 g脂肪，15 g 蛋白，和108 g碳水化合物)或一个高 |
