2. 膵癌を対象としたFOLFIRINOX併用療法

〈海外臨床試験〉13）、14）
欧州で実施された、化学療法未治療の遠隔転移を有する膵癌に対する第II/III相臨床試験におけるFOLFIRINOX法群（1クールを2週間として第１日目にオキサリプラチン85mg/m2、ホリナート400mg/m2注1)、イリノテカン塩酸塩水和物180mg/m2を点滴静注し、引き続き本剤400mg/m2を急速静脈内投与、本剤2400mg/m2を46時間かけて持続静注）とゲムシタビン塩酸塩（GEM）単独投与群（GEM1000mg/m2の週1回点滴投与を7週連続し、8週目は休薬する。その後は、週1回点滴投与を3週連続し、4週目は休薬として、これを4週毎に繰り返す）の中間解析時の成績は下表のとおりであった。対象患者はECOG注2)Performance status0及び1であった。登録において2つの遺伝子多型（UGT1A1*6、UGT1A1*28）に関する基準は設定されなかった。また、登録時の選択基準として、好中球数（1,500/mm3以上）、総ビリルビン値（施設基準値上限の1.5倍以下）等が設定された。
臨床成績の表3参照。
注1） ホリナート400mg/m2はレボホリナート200mg/m2に相当する。
注2） Eastern Cooperative Oncology Group。

〈国内臨床試験〉
国内で実施された、化学療法未治療の遠隔転移を有する膵癌に対する第II相臨床試験におけるFOLFIRINOX法（1クールを2週間として第１日目にオキサリプラチン85mg/m2、レボホリナート200mg/m2、イリノテカン塩酸塩水和物180mg/m2を点滴静注し、引き続き本剤400mg/m2を急速静脈内投与、本剤2400mg/m2を46時間かけて持続静注）の成績は、下表のとおりであった。対象患者はECOG注1)Performance status 0及び1であった。2つの遺伝子多型（UGT1A1*6、UGT1A1*28）について、いずれかをホモ接合体（UGT1A1*6/*6、UGT1A1*28/*28）又はいずれもヘテロ接合体（UGT1A1*6/*28）としてもつ患者は除外された。また、1クール目の投与可能条件として、好中球数（2,000/mm3以上）、総ビリルビン値（施設基準値上限以下）等が設定された。
臨床成績の表4参照。
注1） Eastern Cooperative Oncology Group。

臨床成績の表

表1　［医薬品再評価資料：静脈内投与］

 対象疾患  有効率（単独使用例）  有効率（併用使用例） 
胃癌  27.3%（41/150）  37.8%（202/535） 
肝癌  22.2%（2/9）  40.9%（36/88） 
結腸・直腸癌  41.9%（13/31）  49.3%（36/73） 
乳癌  35.1%（13/37）  58.7%（37/63） 
膵癌  21.1%（4/19）  23.1%（3/13） 
子宮癌（頸癌、体癌）  -  57.1%（24/42） 
卵巣癌  100.0%（1/1）  56.0%（28/50） 
食道癌  33.3%（2/6）※  12.5%（2/16） 
肺癌  9.1%（1/11）※  25.8%（89/345） 
頭頸部腫瘍  40.0%（2/5）※  78.1%（25/32） 

※参考値（他の抗悪性腫瘍剤又は放射線と併用することが必要なため）

表2　［医薬品再評価資料：動脈内投与］

 対象疾患  有効率 
胃癌  50.0%（11/22） 
肝癌  52.7%（29/55） 
乳癌  81.0%（17/21） 
肺癌  72.7%（8/11） 
頭頸部腫瘍  75.0%（18/24） 

表3　［膵癌を対象としたFOLFIRINOX併用療法：海外臨床試験］

 疾患名  投与群  例数(ITT)  生存期間
(主要評価項目)
中央値(月)  生存期間
(主要評価項目)
ハザード比P値注3) 
化学療法未治療の遠隔転移を有する膵癌  FOLFIRINOX法  127  10.5  0.62
P<0.001 
化学療法未治療の遠隔転移を有する膵癌  GEM単独投与  128  6.9  0.62
P<0.001 

注3） log-rank検定。

表4　［膵癌を対象としたFOLFIRINOX併用療法：国内臨床試験］

 疾患名  奏効率（有効例/適格例） 
化学療法未治療の遠隔転移を有する膵癌  38. 9％（14/36） 

薬効薬理

1. 抗腫瘍性（マウス移植腫瘍でのデータ）15）
NCI（National Cancer Institute,米国）抗癌剤スクリーニングモデルのいずれに対してもやや有効以上の抗腫瘍性を示した。
薬効薬理の表参照。

2. 作用機序16）、17）
5-FUの抗腫瘍効果は主としてDNAの合成阻害に基づくと考えられており、腫瘍細胞内に取り込まれた5-FUがウラシルと同じ経路で代謝を受けて生じるF-deoxy UMPがチミジル酸合成酵素上で、deoxy UMPと拮抗してチミジル酸の合成を抑制することにより、DNAの合成が阻害されると考えられている。
他方、5-FUはウラシルと同じくRNAにも組み込まれてF-RNAを生成することや、リボゾームRNAの形成を阻害することも知られており、これらのことも本剤の抗腫瘍効果発現に関与すると考えられている。

薬効薬理の表

実験腫瘍  投与経路  抗腫瘍効果：T/C（%）  抗腫瘍効果：効果  抗腫瘍効果：効果判定基準 
腹水型腫瘍Leukemia L1210（白血病）  腹腔内  180  2＋  T/C≧125% 
腹水型腫瘍Leukemia P388（白血病）  腹腔内  220  2＋  ≧120 
腹水型腫瘍Melanoma B16（メラノーマ）  腹腔内  14