a）算出せず
b）AUC0～ｔ
mean±S.D., n＝6

表2　薬物動態パラメータ

 群  投与量(mg/kg/日)  Cmax(μg/mL)  Tmax(hr)  T1/2(hr)  AUC0～12 e)(μg・hr/mL) 
誘導（2～15歳）（n=22）  1  1.05±0.38  2.0±2.0  9.8±4.0 a)  9.3±4.1 
誘導（2～15歳）（n=16）  5  5.31±1.69  1.8±0.9  9.1±3.7 b)  44.3±18.0 
非誘導（12～15歳）（n=5）  1  1.95±0.27  2.4±1.5  17.3±4.4 c)  19.9±3.3 
非誘導（12～15歳）（n=3）  5  8.51±2.14  2.6±1.1  23.4 d)  86.6±26.9 

mean±S.D.
a)n=13、b)n=10、c)n=2、d)n=1、e)血漿中濃度の0時間値を12時間値として算出

表3　蛋白結合率（in vitro、ヒト血漿、限外ろ過法）

 添加濃度（μg/mL）  0.5  10  200 
血漿蛋白結合率（%）  41  24  15 

臨床成績

1. 国内における臨床成績

(1) *成人

1) 第III相試験（二重盲検比較試験）4）
既存の抗てんかん薬で十分な発作抑制効果が得られない部分てんかん患者127例（プラセボ群65例、トピラマート群62例）を対象とした二重盲検比較試験（他の抗てんかん薬との併用療法）において、トピラマート群（400mg/日）はプラセボ群と比較し、発作発現頻度の有意な減少が認められた。（臨床成績の表1参照）

2) 第II相試験（非盲検試験）
既存の抗てんかん薬で十分な発作抑制効果が得られないてんかん患者を対象として、非盲検試験3試験（他の抗てんかん薬との併用療法）を実施した。各試験の部分てんかん患者における最終全般改善度の改善割合（「中等度改善」以上）は下表のとおりであった。（臨床成績の表2参照）

3) 発作型別レスポンダー率
第II相試験及び第III相試験成績を統合した結果、部分発作を有するてんかん患者210例における発作型別レスポンダー率（発作発現頻度が50%以上減少した症例の割合）は下表のとおりであった。（臨床成績の表3参照）

4) 長期投与試験
第II相試験終了後、継続投与が必要と認められたてんかん患者58例を対象として、長期投与試験（最高用量600mg/日、最長569週）を実施した。評価例数は1年目が51例、2年目が42例、3年目が27例、4年目が24例、5年目が19例であり、5年目の最終全般改善度が「中等度改善」以上であった症例の改善割合は84.2%（16/19例）であった。また、副作用発現率は72.4%（42/58例）であった。
第III相試験（延長投与を含む）における本剤の長期投与（最高用量600mg/日、最長233週）の有効性評価症例（124例）では、「投与開始～6ヵ月目」は124例、「6ヵ月目～1年目」は102例、「1年目～2年目」は36例であり、「1年目～2年目」の発作発現頻度減少率の中央値は47.15%であった。また、副作用発現率は97.6%（122/125例）であった。

(2) *小児

1) 第III相試験（非盲検試験）6）
既存の抗てんかん薬で十分な発作抑制効果が得られない2歳から15歳のてんかん患児59例を対象とした非盲検試験（他の抗てんかん薬との併用療法）において、有効性評価期間（漸増期間8週間及び用量維持期間8週間）における観察期間からの4週あたりの部分発作発現頻度減少率の中央値［95%信頼区間］は34.0［16.3, 50.3］%であり、部分発作発現頻度の減少が認められた。

2) 長期投与試験7）
第III相試験終了後、継続投与が必要と認められたてんかん患児48例を対象として、長期投与試験（最高用量9mg/kg/日又は600mg/日のいずれか低い投与量まで、最長36週）を実施した。各評価期間の部分発作発現頻度減少率の中央値は、12週後で46.2%、24週後で49.5%、36週後で55.6%であった。

2. *海外における臨床成績（成人、参考）
海外で部分てんかん患者188例を対象として、通常の漸増法（開始用量100mg/日、1週ごとに200、400mg/日と増量）と緩徐な漸増法（開始用量50mg/日、1週ごとに50mg/日ずつ増量）とで目標用量を400mg/日とした二重盲検比較試験（他の抗てんかん薬との併用療法）が実施された。その結果、最終来院時点における発作発現頻度減少率の中央値は、通常の漸増法33.3%（92例）及び緩徐な漸増法42.0%（93例）であった。また、副作用発現率は通常の漸増法95.7%（89/93例）及び緩徐な漸増法88.4%（84/95例）であった。トピラマートの治療を変更（中止、中断又は減量）した有害事象発現率は、通常の漸増法37.6%（35/93例）及び緩徐な漸増法25.3%（24/95例）であり、変更までの投与期間を考慮したとき緩徐な漸増法で有意に低かった（p＝0.048）。
海外で既存の抗てんかん薬で十分な発作抑制効果が得られない部分てんかん患者263例を対象に、緩徐な漸増法（開始用量50mg/日、1週ごとに50mg/日ずつ増量）とより緩徐な漸増法（開始用量25mg/日、1週ごとに25mg/日ずつ増量）とで目標用量を200mg/日としたプラセボ対照二重盲検比較試験（他の抗てんかん薬との併用療法）が実施された。その結果、トピラマート群（168例）の発作発現頻度減少率の中央値はプラセボ群（91例）よりも有意に高く（p＜0.001）、緩徐な漸増法（83例）とより緩徐な漸増法（85例）では有意差は認められなかった（p＝0.065）。また、副作用発現率は緩徐な漸増法64.0%（55/86例）、より緩徐な漸増法58.8%（50/85例）であった。

表1　第III相