THERA的最后剂量后共4月使用有效避孕[见临床药理学(12.1)和非临床毒理学(13.1)]。
不孕不育
推荐的LUTATHERA的累计剂量29.6 GBq导致可期望的由外辐射束辐射治疗后一个辐射吸收剂量对睾丸和卵巢在范围短暂或持久不孕不育[见剂量和给药方法(2.6)]。
8.4 儿童使用
尚未确定在儿童患者中LUTATHERA的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
在临床试验中1325例用LUTATHERA治疗患者中，438例患者(33%)为65岁和以上。有一个严重不良事件反应率和患者数与较年轻受试者相似。
8.6 肾受损
对有轻度至中度肾受损患者无剂量调整被推荐；但是，有轻度或中度肾受损患者可能是处于毒性更大的风险。在有轻度至中度受损患者中进行更频繁肾功能评估。未曽研究在有严重肾受损 (被Cockcroft-Gault肌酐清除率 < 30 mL/min)或肾病终末期患者中LUTATHERA 的安全性。
8.7 肝受损
对有轻度或中度肝受损患者无剂量调整被推荐。未曽被研究在有严重肝受损(总胆固醇 > 正常上限3倍和任何AST)患者中LUTATHERA的安全性。
11 一般描述
LUTATHERA(lutetium Lu 177 dotatate)是一种放射标记的生长激素抑制素类似物。该药物物质lutetium Lu 177 dotatate是一个环肽与共价地结合鳌合剂连接1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid至一个放射核素。
Lutetium Lu 177 dotatate被描述为lutetium (Lu 177)-N-[(4,7,10-Tricarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl) acetyl]-Dphenylalanyl-L-cysteinyl-L-tyrosyl-D-tryptophanyl-L-lysyl-L-threoninyl-L-cysteinyl-L-threonine-cyclic (2-7)二硫化物。分子量为1609.6道尔顿和结构式如下：
LUTATHERA (lutetium Lu 177 dotatate) 370 MBq/mL(10 mCi/mL)注射液是一种无菌，透明，无色至略微黄色溶液为静脉使用。每个单-剂量小瓶含醋酸(0.48 mg/mL)，醋酸钠(0.66 mg/mL)，龙胆酸[gentisic acid](0.63 mg/mL)，氢氧化钠(0.65 mg/mL)，抗坏血酸(2.8 mg/mL)，二乙烯三铵五乙酸[diethylene triamine pentaacetic acid](0.05 mg/mL)，氯化钠(6.85 mg/mL)，和注射用水(加1 mL)。溶液的pH范围为4.5至6。
11.1 物理特征
Lutetium (Lu 177)衰变至稳定铪(Hf 177)有一个我半衰期6.647天，通过发射β辐射有最大能量498 MeV和光辐射(γ) 0.208 MeV (11%)和0.113 MeV(6.4%)。表6中是主要辐射的详细。
11.2 外辐射
表7总结Lu 177的放射性衰变的性质。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Lutetium Lu 177 dotatate以对亚型2受体(SSRT2)亲和力最高结合至生长激素抑制素受体。结合至生长激素抑制素受体表达细胞上，包括恶性生长激素抑制素受体-阳性肿瘤，化合物被内化。来自Lu 177的β辐射在生长激素抑制素受体-阳性细胞和在临近细胞中诱发细胞损伤通过自由基的形成。
12.2 药效动力学
不指定Lutetium Lu 177 暴露-反应相互关系和药效动力学时间过程。
心脏电生理学
在一项开放研究在20例有生长激素抑制素受体-阳性中肠类癌肿瘤患者中在治疗剂量时评估LUTATHERA延长QTc间期的能力。未检测到均数QTc间期(即，>20 ms)巨大变化。
12.3 药代动力学
在有进展性，生长激素抑制素受体阳性神经内分泌肿瘤患者中曽描述lutetium Lu 177 dotatate的药代动力学(PK)特征。在推荐的剂量 lutetium Lu 177 dotatate 均数血暴露(AUC) of 为41 ng.h/mL[变异系数 (CV) 是36 %]。对lutetium Lu 177 dotatate均数最大血浓度(Cmax)为10 ng/mL (CV 50%)，一般地发生在LUTATHERA 输注结束时。
分布
对lutetium Lu 177 dotatate的均数分布容积为460 L (CV 54%)。给药后4小时内，lutetium Lu 177 dotatate分布在肾，肿瘤病变，肝，脾，和在有些患者，垂体腺和甲状腺。氨基酸的共同给药减低中位辐射剂量至肾为47% (34%至59%)和增加lutetium Lu 177 dotatate的均数β -相血清除率36%。非-放射性形式的lutetium dotatate被43%结合至人血浆蛋白。
消除
对lutetium Lu 177 dotatate的均数清除率(CL)为4.5 L/h (CV 31%)。均数(±标准差)有效血消除半衰期为3.5 (±1.4)小时和均数末端血半衰期为71 (± 28)小时。
代谢
Lutetium Lu 177 dotatate不进行肝代谢。
排泄
LUTATHERA给药后，Lutetium Lu 177 dotatate 被主要地肾消除有累计排泄44%在5小时内，58%在24小时内，和65%在48小时内。被期望在尿中lutetium Lu 177 dotatate的延长消除；但是，根据lutetium 177的半衰期和lutetium Lu 177 dotatate的末端半衰期，大于99%的LUTATHERA将被消除在给药后14天内[见警告和注意事项(5.1)]。
药物相互作用研究
在体外，非-放射活性形式的lutetium不是细胞色素P450 (CYP) 1A2，2B6，2C9，2C19或2D6 一种抑制剂或诱导剂。在体外，它不是P-糖蛋白，BCRP，OAT1，OAT3，OCT2，OATP1B1，OATP1B3，或OCT1的抑制剂。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未曽用Lutetium Lu 177 dotatate 进行致癌性和致突变性研究；但是，辐射是一种致癌剂和致突变剂。未进行动物研究确定lutetium Lu 177 dotatate对生育力的影响。.
13.2 动物毒理学和/或药理学
在动物研究中利用一种非-放射性形式的lutetium Lu 177 dotatate (lutetium Lu 175 dotatate) 在动物研究中主要靶器官为胰腺，一种高SSTR2表达器官。胰腺腺泡状[acinar]凋亡发生在 lutetium Lu 175 dotatate剂量 ≥ 5 mg/kg 在大鼠重复给药毒理学研究。胰腺腺泡状细胞萎缩也发生咋在犬中重复给药毒理学研究在剂量≥ 500 mg/kg。这些发现是与在动物生物分布研究中放射标记多肽在胰腺中高摄取一致。
14 临床研究
14.1 进展性，分化良好晚期或转移生长激素抑制素受体阳性中肠类癌 |
