(2.3)和药物相互作用(7)]。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未用tezacaftor和ivacaftor的组合进行致癌性，致突变性，或生育力受损研究，但是，下面描述tezacaftor和ivacaftor的分开研究。
Tezacaftor
一项2-年研究在Sprague-Dawley大鼠和一项6-月研究在Tg.rasH2转基因小鼠被进行评估 tezacaftor的致癌性潜能。在雄性和雌性大鼠在剂量在口服剂量至50和75 mg/kg/day(约2和3倍MRHD 根据tezacaftor和它的代谢物求和的AUCs分别在雄性和雌性)未观察到来自tezacaftor致瘤性证据。在雄性和雌性Tg.rasH2转基因小鼠在tezacaftor剂量至500 mg/kg/day未观察到致瘤性证据。在以下分析中Tezacaftor对遗传毒性是阴性：Ames试验对细菌基因突变，在中国仓鼠卵巢细胞体外染色体畸变分析，和体内小鼠微核测试。在大鼠在口服 tezacaftor剂量至100 mg /kg/day(约3倍MRHD 根据tezacaftor和M1代谢物求和的AUC)对雄性或雌性生育力和早期胚胎发育没有效应。
Ivacaftor
在CD-1小鼠和Sprague-Dawley大鼠进行两-年研究评估ivacaftor的致癌性潜能。在小鼠或大鼠在口服剂量分别至200 mg/kg/day和50 mg/kg/day，(根据ivacaftor和它的代谢物求和的AUCs分别约等同于 2和9倍MRHD)未观察到来自ivacaftor致瘤性证据。.
在以下分析中Ivacaftor的遗传毒性为阴性：Ames试验对细菌基因突变，在中国仓鼠中体外染色体畸变分析，和体内小鼠微核测试。
在雄性和雌性大鼠在200 mg/kg/day(分别约9和6倍MRHD 根据ivacaftor和它的代谢物求和的AUCs)Ivacaftor损害生育力和生长性能指数。在雌性在200 mg/kg/day观察到发情间期延长增加。Ivacaftor还增加所有非活存胚胎雌性的数量和减低黄体，植入，和活胚胎在大鼠在 200 mg/kg/day(约6倍MRHD根据ivacaftor和它的代谢物求和的AUCs)当母兽被给药前和早期妊娠期间。这些生育力和生殖性能在雄性和雌性大鼠受损在 200 mg/kg/day是归咎于严重毒性。在≤100 mg/kg/day(根据ivacaftor和它的代谢物求和的AUCs分别约 6和4倍 MRHD)未观察到对雄性或雌性生育力和生殖性能指数效应
14 临床研究
剂量范围：
一项双盲，安慰剂-对照，多-队列试验其中包括176例有CF患者(对F508del突变纯合子)18岁和以上有一个筛选 ppFEV1 ≥ 40主要地组成对临床计划剂量选择。在这项研究，34和106 患者分别接受tezacaftor在每天1次剂量10 mg，30 mg，100 mg，或150 mg单独或与ivacaftor 150 mg q12h组合，和33例患者接受安慰剂。在28-天治疗阶段期间，剂量-依赖增加在均数ppFEV1从基线变化被观察到用tezacaftor与ivacaftor组合。Tezacaftor/ivacaftor一般比单独tezacaftor有更大均数治疗效应。在tezacaftor剂量大于100 mg每天未观察到另加获益。
疗效：
在三项3期，双盲，安慰剂-对照试验(试验1，2，和3)中评价年龄12岁和以上有CF患者中SYMDEKO的疗效。.
试验1是在CF患者在CFTR基因中对F508del突变为纯合子一项24-周随机化，双盲，安慰剂-对照，两-臂研究。
试验2 为一项随机化，双盲，安慰剂-对照，2-阶段，3-治疗，8-周交叉研究在 CF患者为对F508del突变杂合子和一个第二个突变被期望将对tezacaftor/ivacaftor反应。对该研究选择突变被期望反应是根据临床表型(胰腺充分[pancreatic sufficiency])，生物标志物数据(甜玉米氯化物[sweat chloride])，和体外对tezacaftor/ivacaftor反应性[见临床研究(14.2)]。患者被随机化至和接受包括SYMDEKO，ivacaftor，和安慰剂的治疗顺序。试验3 是一项12-周随机化，双盲，安慰剂-对照，两-臂研究在CF患者为对F508del突变杂合子和一个第二CFTR突变期望将对tezacaftor/ivacaftor不反应。突变期望将非-反应被选择为该研究根据生物学合理性(突变类型)，临床表型(胰腺的不充分)，生物标志物数据(甜玉米氯化物)，和体外测试对tezacaftor和/或ivacaftor。在所有试验中患者继续用他们的标准医护CF治疗(如，支气管扩张剂，吸入性抗菌素，阿法链道酶[dornase alfa]，和高渗盐水)和被合格的滚动入一个 96-周开放延伸期。患者在筛选时有一个ppFEV1在40-90%间。患者有与有机体克隆形成历史伴随一个更快速下降在肺状态例如洋葱伯克霍尔德菌[Burkholderia cenocepacia]，urkholderia dolosa，或Mycobacterium abscessus，或患者有2或更多异常肝功能测试在筛选时(ALT，AST，AP，GGT ≥3 x ULN或总胆红素 ≥2 x ULN)或AST或ALT ≥5 x ULN，被从该试验排除。
注：囊性纤维化(CF)是常染色体隐性遗传疾病[autosomal recessive disease]来自染色体7.1上在囊性纤维化越膜调节物(CFTR)基因中突变的结果。曽被鉴定许多不同的突变，但在澳大利亚, 超过90%的CF患者有至少一个拷贝的Delta F508突变。CF有一个发生率约1:2100活出生2和通常地通过一个升高的甜玉米氯化物的浓度发现被诊断。
14.1在CFTR 基因中对F508del 突变纯合子有CF患者中试验(试验1)
试验1评价504例患者(248 SYMDEKO，256 安慰剂)有CF岁和以上(均数年龄26.3岁)。在基线时均数ppFEV1为60.0%[范围：27.8%至96.2%]。主要疗效终点为肺功能中在测定ppFEV1至周24从基线绝对变化变化。用SYMDEKO治疗导致ppFEV1在一个统计学上显著改善。SYMDEKO和安慰剂间在ppFEV1从基线至周24治疗差别对均数绝对变化为4.0 百分率点(95% CI：3.1，4.8；P<0.0001)。这些变化持续至始至终24-周治疗阶段(图2)。被观察到在ppFEV1中改善不管年龄，性别，基线ppFEV1，与假单胞菌属集群，对CF标准医护药物同时使用，和地理区域。关键次要疗效变量包括在ppFEV1至周24从基线相对变化；从基线至周24肺加重数；在周24时BMI从基线绝对变化，和在CFQ-R呼吸畴分数绝对变化(一种与有CF患者呼吸症状相关的测量，例如咳嗽，痰产量，和呼吸困难)从基线至周 24。为这个试验的目的，一个肺加重被定义为一个抗菌素治疗变化(IV，吸入，或口服)作为一个12个预先指定的sino-肺体征/症状的4或更多的结果。见表8为一个在试验中关键次要结局总结。
图2：在试验1每次访问时预测 |
