消除
在有CF患者在进食状态口服给予tezacaftor 100 mg每天1次/ivacaftor 150mg每12小时后，tezacaftor和ivacaftor的表观清除率均数(±SD)分别为1.31(0.41)和15.7(6.38) L/h。在CF患者tezacaftor与ivacaftor组合给药稳态后，tezacaftor和ivacaftor的有效半衰期分别约为15.0(3.44)和13.7(6.06)小时。
代谢
在人中Tezacaftor被广泛地代谢。体外数据提示tezacaftor主要地被CYP3A4和CYP3A5代谢。一个单次剂量100mg 14C-tezacaftor至健康男性受试者口服给药后，M1，M2，和M5 为在人中tezacaftor 的3个主要循环代谢物。M1与tezacaftor有相似效力和被考虑为药理学上活性。M2的药理学活性比tezacaftor或M1较低得多，和M5不被考虑药理学活性。另一个次要循环代谢物，M3，是tezacaftor直接醛糖酸化形成。Ivacaftor在人中也被广泛地代谢。
在体外和体内数据表明ivacaftor是主要地被CYP3A4和 CYP3A5代谢。M1和M6是ivacaftor在人中两个主要代谢物。M1有ivacaftor大约六分之一效力和被考虑药理学活性。M6是不考虑药理学上活性。
排泄
14C-tezacaftor的口服给药后，剂量的多数(72%)在粪中被排泄(未变化或作为M2 代谢物)和大约14%在尿中被回收(大多数作为M2代谢物)，导致在均数总体回收 86% 至 21天给药后。低于1%的给药剂量被排泄在尿中作为未变化的tezacaftor，显示肾排泄不是在人中tezacaftor消除的主要途径。单独ivacaftor的口服给药后，ivacaftor的多数(87.8%)在粪中代谢转化后被消除。Ivacaftor和它的代谢物在尿中有次要的消除(在尿中仅回收总放射性的6.6% )，和ivacaftor 作为未变化药物的尿排泄有可忽略不计。
特殊人群
儿童患者12岁至低于18岁成年和儿童人群间关于暴露的以下结论为根据人群PK分析。：
SYMDEKO片的口服给药后，tezacaftor 100 mg每天1次/ ivacaftor 150 mg每12小时，均数(±SD) AUCss分别为97.3(35.7)µg·h/mL和11.4(5.46) µg·h/mL，对tezacaftor和ivacaftor，相似于均数AUCss在成年患者给予SYMDEKO片，tezacaftor 100 mg每天1次/ivacaftor 150 mg每12小时。
有肝受损患者
Tezacaftor和ivacaftor的多次给药共10天后，有中度地受损肝功能受试者(Child-Pugh类别B，评分7至9)对tezacaftor有一个约36%增加在AUC和有个10%增加在Cmax，和一个1.5-倍增加在ivacaftor AUC与对人口统计匹配的健康受试者比较。在一项分开的研究,有中度地肝功能受损受试者(Child-Pugh类别B，评分7-9)有相似ivacaftor Cmax，但一个约2.0-倍增高在ivacaftor AUC0-∞与人口统计匹配健康受试者比较。尚未在患者有轻度(Child-Pugh类别A，评分5至6)或严重肝受损(Child-Pugh类别C，评分10 至15)中进行接受SYMDEKO药代动力学研究。不知道有严重肝受损患者暴露增加的大小，但预期将较高于在有中度肝受损患者观察到[见剂量和给药方法(2.2)，在特殊人群中使用(8.6)，和患者咨询信息(17)]。
有肾受损患者
尚未在有中度或严重肾受损患者(肌酐清除率≤30 mL/min)或在有肾病终末期患者研究SYMDEKO。在一项用单独tezacaftor的人药代动力学研究中，在尿中有tezacaftor和它的代谢物最小的消除(在尿中仅13.7%单独总放射性被回收与0.79%为未变化药物)。在一项单独用ivacaftor人药代动力学研究，在尿中有最小ivacaftor和它的代谢物消除(尿中仅回收6.6% 的总反射性)。
在群体药代动力学分析中，数据来自665例患者用tezacaftor或tezacaftor与ivacaftor联用在2/3期临床试验表明轻度肾受损(N=147；eGFR 60至低于90 mL/min/1.73 m2)和不影响中度肾受损(N=7；eGFR 30至低于60 mL/min/1.73 m2)
男性和女性患者
在男性和女性中tezacaftor和ivacaftor药代动力学参数相似。
药物相互作用研究
用SYMDEKO和其他药物可能将被共同给药或药物常被用作探针为药代动力学相互作用研究进行药物相互作用研究[见药物相互作用(7)].
对Tezacaftor/Ivacaftor影响其他药物潜能
临床研究(用罗格列酮[rosiglitazone]和地昔帕明[desipramine] – 见表6)显示ivacaftor不是一个CYP2C8或CYP2 D6的抑制剂。根据体外结果，ivacaftor有潜能抑制CYP3A和P-gp，和可能也抑制CYP2C9。在体外，ivacaftor不是CYP同工酶的诱导剂。Ivacaftor不是转运蛋白OATP1B1，OATP1B3，OCT1，OCT2，OAT1，或OAT3的一个抑制剂。
根据体外结果，tezacaftor有一个低潜能抑制CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6,和CYP3A4。Tezacaftor有一个低潜能诱导CYP3A，但它不是一个CYP1A2和CYP2B6的诱导剂。Tezacaftor有一个低潜能抑制转运蛋白P-gp，BCRP，OATP1B1，OATP1B3，OCT2，OAT1，或OAT3。
用米达唑仑临床研究显示SYMDEKO不是CYP3A的一个抑制剂。SYMDEKO与地高辛，一种敏感的P-gp底物的共同给药，增加地高辛暴露1.3-倍。SYMDEKO与一个炔雌醇/炔诺酮口服避孕药的共同给药对激素避孕药暴露没有显著影响。
在表6中显示tezacaftor和ivacaftor(或单独ivacaftor)对共同给药药物的暴露的影响[见药物相互作用(7)]。
其他药物影响Tezacaftor/Ivacaftor的潜能
在体外研究显示ivacaftor和tezacaftor是CYP3A酶的底物(即，CYP3A4和CYP3A5)。对ivacaftor和tezacaftor暴露将被同时CYP3A诱导剂减低和被同时CYP3A抑制剂增加。
在体外研究显示tezacaftor是摄取转运蛋白OATP1B1，和流出转运蛋白P-gp和BCRP的一个底物。Tezacaftor 不是对OATP1B3的一个底物。.
在体外研究显示ivacaftor不是对OATP1B1，OATP1B3，或P-gp一个底物。在表7中显示共同给药药物对tezacaftor和ivacaftor暴露(或单独ivacaftor)的影响[见剂量和给药方法 |
