Tezacaftor/ivacaftor固定剂量组合片是可得到作为一个黄色，胶囊形，膜包衣片含100 mg的tezacaftor，150 mg的ivacaftor，和以下无活性成分：交联羧甲基纤维素钠，羟丙甲纤维素，羟丙甲纤维素，醋酸琥珀酸酯，硬脂酸镁，微晶纤维素和硫酸月桂酸钠。片膜包衣含HPMC/羟丙甲纤维素2910，羟丙基纤维素，氧化铁黄，滑石和二氧化钛。
Ivacaftor片是可得到为一个亮蓝，胶囊形，膜包衣片含150 mg的ivacaftor和以下无活性成分：胶体二氧化硅，交联羧甲基纤维素钠，羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯，乳糖一水，硬脂酸镁，微晶纤维素，和硫酸月桂酸钠片。膜包衣含巴西棕榈蜡，FD&C Blue #2，PEG 3350，聚乙烯醇，滑石，和二氧化钛。打印墨汁含氢氧化胺，氧化铁黑，乙二醇，和虫胶。SYMDEKO的活性成分描述如下。
Tezacaftor
Tezacaftor是一种白色至米色粉实际上不溶于水(<5 µg/mL)。Tezacaftor的化学名为1-(2,2-difluoro-2H-1,3-benzodioxol-5-yl)-N-{1-[(2R)-2,3-dihydroxypropyl]-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1Hindol-5-yl}cyclopropane-1-arbox amide。它的分子式为C26H27N2F3O6 和它的分子量为520.50。Tezacaftor有以下结构式：
Ivacaftor
Ivacaftor是一种白色至米色粉实际上不溶于水(<0.05 µg/mL)。药理学上它是一个CFTR 增强剂. 它的化学名为N-(2,4-di-tert-butyl-5-hydroxyphenyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide。它的分子式为C24H28N2O3和它的分子量为392.49。 Ivacafto有以下结构式：
12 临床药理学
12.1 作用机制
Tezacaftor促进细胞学过程和正常的交易和选择CFTR突变体形式(包括F508del-CFTR)增加成熟CFTR蛋白质输送至细胞表面。Ivacaftor是一种CFTR 增强剂促进增加氯化物转运通过加强在细胞表面CFTR蛋白的通道开放概率[channel-open probability](或闸门[gating])。对ivacaftor功能CFTR蛋白必须存在细胞表面。Ivacaftor可能增强CFTR蛋白被tezacaftor输送至细胞表面，导致一个进一步增强氯化物转运比剂单独。Tezacaftor和ivacaftor的组合效应是增加定量和细胞表面处CFTR的功能，导致在氯化物转运中增加。CFTR氯化物转运分析在Fisher大鼠甲状腺(FRT)细胞表达突变体CFTR。突变体CFTR蛋白对tezacaftor/ivacaftor的氯化物反应被测定在利用腔电生理学研究利用一组FRT细胞系用个体CFTR突变转染。
在ivacaftor-反应性突变和F508del进行FRT分析. 在表达CFTR 突变 FRT细胞导致在CFTR蛋白正在输送至细胞表面Tezacaftor/ivacaftor增加在氯化物转运。最小反应阈值被指定为一个净增加至少10%的未治疗正常超过基线。Tezacaftor/ivacaftor培育导致或相似或与单独ivacaftor比较增加氯化物转运。体外数据可能不准确地预测 SYMDEKO(tezacaftor/ivacaftor组合)超过KALYDECO(ivacaftor)单独对个体突变添加的临床获益。此外，在 CFTR-介导的氯化物转运对个体突变超过基线净变化的大小与临床反应大小不相关。
图1：在表达突变体CFTR蛋白(利用电生理腔数据)FRT细胞中SYMDEKO (tezacaftor/Ivacaftor组合)的添加后在CFTR-介导的氯化物转运中超过基线净变化(未处理的正常%)。
在FRT分析中不能研究表达突变体CFTR蛋白(利用电生理腔数据) Splice突变因而在图1中没有包括。
表4列出相应的CFTR突变根据(1) 一个临床FEV1反应和/或(2) 在体外FRT细胞中数据，表明tezacaftor/ivacaftor对氯化物转运增加至至少10%超出未处理正常基线。对单独ivacaftor不反应的CFTR基因突变被期望对SYMDEKO除了对F508del纯合子不反应。
12.2 药效动力学
在试验 1 甜玉米氯化物影响(患者对F508del 突变纯合子)，SYMDEKO和安慰剂间治疗差别在从基线均数绝对变化从甜玉米氯化物至周24为-10.1 mmol/L(95% CI：-11.4，-8.8)。
在实验2(杂合子对F508del突变患者和一个第二突变预测将对tezacaftor/ivacaftor 反应)，治疗差别在甜玉米氯化物至周8从基线均数绝对变化为 -9.5 mmol/L(95%CI：-11.7，-7.3) SYMDEKO和安慰剂间，和ivacaftor和安慰剂间-4.5 mmol/L (95% CI：-6.7，-2.3)。
心脏电生理学
在一个剂量3倍最大推荐被批准的推荐剂量，tezacaftor不延长QT间期至任何临床上相关程度。在一个ivacaftor分开的研究评价剂量直至3倍最大批准的最大推荐剂量，ivacaftor 不延长QT间期至任何临床上相关程度。
12.3 药代动力学
在健康成年志愿者和有CF患者 tezacaftor和ivacaftor的药代动力学是相似。在有CF患者每天1次给予tezacaftor和每天2次给予ivacaftor，血浆tezacaftor和ivacaftor浓度达到稳态分别在开始治疗的8天内和3至5 天内。在稳态时，累计比值对tezacaftor是约1.5和forivacaftor 为2.2。Tezacaftor的暴露(单独给药或与ivacaftor联用)以接近剂量正比例方式增加剂量从10 mg至每天1次300 mg。在表中显示对tezacaftor和ivacaftor在稳态时关键药代动力学参数。
吸收
在健康受试者在进食状态一个单次剂量后，tezacaftor被吸收有一个中位(范围)时间至最大浓度(tmax)约4.0小时(2至6小时)。Ivacaftor的中位(范围) tmax为约6.0小时(3至10小时) 在进食状态。当一个单次剂量tezacaftor/ivacaftor被给予与含脂肪食物，tezacaftor 暴露为相似和ivacaftor暴露为约3倍较高于在空腹状态。
分布
Tezacaftor为约99%结合至血浆蛋白，主要地白蛋白。Ivacaftor为约99%结合至血浆蛋白，主要地至α1-酸性糖蛋白和白蛋白。Tezacaftor 100 mg每天1次/ivacaftor 150 mg每12小时在有CF患者在进食状态的口服给药后，tezacaftor和ivacaftor对表观分布容积均数(±SD) 分别为271(157) L和206(82.9)L。Tezacaftor不ivacafto也不优先地分配至人红细胞。 |
