研究用同时给予tezacaftor和ivacaftor，在妊娠大鼠和兔分开的生殖和发育研究被进行用 tezacaftor和ivacaftor。在动物生殖研究中，tezacaftor的口服给予至妊娠大鼠和兔在器官形成期间证实无致畸胎或不良发育效应在剂量产生母体暴露直至约3 倍暴露在最大推荐的人剂量(MRHD)在大鼠和0.2 倍MRHD杂交兔(根据求和的AUCs对tezacaftor和M1 代谢物)。Ivacaftor的口服给予至妊娠大鼠和兔在器官形成期证实无致畸胎或不良发育效应在剂量产生母体暴露至分别约6和16倍暴露在MRHD。或tezacaftor或ivacaftor口服给药至妊娠大鼠从器官形成阶段至哺乳在剂量产生母体暴露约分别1和4倍暴露在MRHD无不良发育效应被观察到(见数据)。
不知道重大出生缺陷和流产对指示人群的背景风险。在美国一般人群，重大出生缺陷和在临床上认可流产估算的背景风险分别是2%至4%和15%至20%。
数据
动物数据
Tezacaftor
在一项胚胎-胎儿发育研究在妊娠大鼠从妊娠天在6-17器官形成阶段期间给药，tezacaftor 不是致畸胎和不影响胎儿发育或生存在暴露至3倍MRHD(对tezacaftor根据求和的AUCs和对M1代谢物在母体口服剂量至100 mg/kg/day)。在一项胚胎-胎儿发育研究在妊娠兔从妊娠天7-20天器官形成阶段期间给药，tezacaftor不是致畸胎性和不影响胎儿发育或生存在暴露至0.2倍MRHD(根据求和的AUCs对tezacaftor和M1代谢物在母体口服剂量至25 mg/kg/day)。观察到较低的胎儿体重在兔中在一个母体上毒性剂量产生的暴露约0.4倍 MRHD(在一个母体剂量50 mg/kg/day)。在一项围产期[pre-和postnatal]发育(PPND)研究在妊娠大鼠给药从妊娠天6至哺乳天18，tezacaftor没有不良发育效应对幼畜在一个暴露约1 倍MRHD(根据求和的AUCs对tezacaftor和M1代谢物在一个母体剂量25 mg/kg/day)。减低的胎儿体重和早期发育延迟在耳廓脱离[pinna detachment]，眼睁开，和翻正反射发生在一个母体的毒性剂量(根据母体体重丢失)产生暴露约2倍暴露在MRHD(根据求和的AUCs对tezacaftor和M1代谢物在一个母体口服剂量50 mg/kg/day)。在妊娠大鼠观察到tezacaftor的胎盘转运。
Ivacaftor
在一项胚胎-胎儿发育研究在妊娠大鼠给药 during the period of 器官形成阶段期间从妊娠天7-17，ivacaftor不是致畸胎性和不影响胎儿生存在暴露至 6倍MRHD(根据求和的AUCs对ivacaftor和它的代谢物在一个母体口服剂量200 mg/kg/day)。在一项胚胎-胎儿发育研究在妊娠兔给药在器官形成阶段期间从妊娠天7-19，ivacaftor不是致畸胎性和不影响胎儿发育或生存在暴露至16倍MRHD(在一个ivacaftor AUC基础上在母体口服剂量至100 mg/kg/day)。在一项PPND研究在妊娠大鼠给药从妊娠天7至哺乳天 20，ivacaftor没有效应对分娩或子代的生长和发育在暴露至4倍MRHD(根据求和的AUCs对ivacaftor和它的代谢物在母体口服剂量至100 mg/kg/day)。在母体毒性剂量产生暴露6倍MRHD观察到胎儿体重减低。在妊娠大鼠和兔观察到ivacaftor的胎盘转移。
8.2 哺乳
风险总结
关于tezacaftor或ivacaftor在人乳汁中的存在，对哺乳喂养婴儿的影响，或对乳汁产生的影响没有信息。Tezacaftor和ivacaftor两者都被排泄至哺乳大鼠的乳汁(见数据)。哺乳喂养的发育和健康获益应被考虑与母亲对SYMDEKO的临床需求和对哺乳喂养儿童来自SYMDEKO或来自潜在母体情况一并考虑。
数据
Tezacaftor
一个单次口服剂量(30mg/kg)的14C-tezacaftor给予至产后6至10天哺乳母兽后被证实在大鼠中tezacaftor的乳汁排泄。14C-tezacaftor在乳汁中暴露的是约3倍较高于在血浆(根据AUC0-24h)。
Ivacaftor
一个单次口服剂量(100 mg/kg)的14C-ivacaftor产后9至10天给予哺乳母兽后证实ivacaftor在大鼠中的乳汁排泄。14C-ivacaftor在乳汁中的暴露约1.5 倍较高于血浆(根据 AUC0-24h)。
8.4 儿童使用
SYMDEKO是适用为CF的治疗在儿童患者年龄12-17岁患者是对F508del突变纯合子或患者有至少一个突变在CFTR基因是对tezacaftor/ivacaftor反应根据体外数据和/或临床证据[见临床药理学(12.1)和临床研究(14)]。临床试验包括以下CF患者：
12至17岁患者是对F508del突变纯合子[见不良反应(6)和临床研究(14)].
12至17岁患者是对F508del突变杂合子和一个第二个突变预期对tezacaftor/ivacaftor反应[见不良反应(6)和临床研究(14)]。
在有CF小于12岁患者未知研究SYMDEKO的安全性和疗效。
幼年动物毒性数据
在幼年大鼠从产后天7至35用剂量水平10 mg/kg/day和较高(0.25倍MRHD 根据ivacaftor和它的代谢物的全身暴露)观察到白内障的发现。在较老动物中未曽观察到这个发现。
8.5 老年人使用
SYMDEKO的临床试验没有包括充分数量的65岁和以上患者已确定他们反应是否不同于较年轻患者。
8.6 肝受损
对有轻度肝受损(Child-Pugh类别A)患者无需剂量调整。推荐在有中度肝受损(Child-Pugh类别B)患者一个减低剂量的SYMDEKO。在有严重肝受损(Child-Pugh类别C)患者没有经验，但tezacaftor/ivacaftor暴露被期望较高于有中度肝受损患者。所以，在有严重肝受损患者在权衡治疗的风险和获益后谨慎在一个减低剂量使用[见剂量和给药方法(2.2)，临床药理学(12.3)，和患者咨询信息(17)]。
8.7 肾受损
在有中度或严重肾受损患者或在肾病终末期患者未曽研究SYMDEKO。对轻度和中度肾受损推荐无剂量调整。在有严重肾受损或肾病终末期患者推荐谨慎。[临床药理学(12.3)]。
8.8有严重肺功能不全患者
试验1和试验2包括总共39例SYMDEKO-治疗患者在基线时有ppFEV1<40(范围 30-40)；23例患者在试验1和16例患者在试验2。在试验1有24例安慰剂-治疗患者 ，和在试验2中15例安慰剂-和13 ivacaftor-治疗患者，在基线时有ppFEV1<40。在这个亚组中安全性和疗效是与在试验1和试验2两者观察到的总体结果有可比性。
10 药物过量
对用SYMDEKO药物过量不能得到特异性抗毒剂。药物过量的治疗由一般支持措施组成包括监视生命体征和患者临床状态的观察。
11 一般描述
SYMDEKO是作为一个tezacaftor/ivacaftor固定-剂量组合片和一个 ivacaftor片共包装。两片均为口服给药。 |
