，和CYP3A4的弱抑制剂。在治疗相关浓度时Apalutamide和N-desmethyl apalutamide不影响CYP1A2和CYP2D6。 ERLEADA与单次口服剂量的敏感CYP底物的共同给药导致一个92%减低在咪达唑仑[midazolam]的AUC(一种CYP3A4底物)，奥美拉唑[omeprazole]的AUC 的85%减低(一种CYP2C19底物)，和S-华法林[warfarin] AUC的46%减低(一种CYP2C9底物)。ERLEADA不致对一种CYP2C8底物暴露中临床上显著变化。
P-gp，BCRP和OATP1B1底物
ERLEADA与单次口服剂量的转运蛋白底物的共同给药导致非索非那定(一种P-gp底物) AUC的一个30%减低和瑞舒伐他汀(一种BCRP/OATP1B1底物)的AUC中41%减低但对Cmax没有影响。
UGT底物
Apalutamide可能诱导UGT。ERLEADA与药物是UGT 的底物的共同给药可能导致OCT2，OAT1，OAT3和MATEs 底物这些药物对这些药物较低暴露。在体外，apalutamide和N-desmethyl apalutamide抑制有机阳离子转运蛋白2(OCT2)，有机阴离子转运蛋白3(OAT3)和多药和毒素挤出[extrusions](MATEs)，和不抑制有机阴离子转运蛋白1。Apalutamide对一个OAT3底物暴露预期不致临床意义变化。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未曽进行长期动物研究评价apalutamide的 致癌性潜能。Apalutamide不诱发突变在细菌回复突变(Ames)试验和没有遗传毒性在或体外染色体畸变分析或体内大鼠骨髓微核试验或体内大鼠Comet 试验。在雄性大鼠重复-给药毒性研究(直至26周)和犬(直至39周)，前列腺和贮精囊的萎缩，无精子/精子低下，观察到精子细管退行性变性和/或在生殖系统中间质细胞的增生或肥大 在≥25 mg/kg/day在大鼠(根据 AUC人暴露的1.4 倍)和≥2.5 mg/kg/day在犬(根据 AUC人暴露0.9倍)。在雄性大鼠中一项生育力研究中，精子浓度和活动性中一个减低，增加异常精子形态学，较低交配和生育力率(与未处理雌性配对)与第二性腺和附睾的重量减低在一起≥25 mg/kg/day给药后(根据 AUC人暴露0.8倍)4周观察到。一个减低数量的或胎儿由于增加植入丢失前后被观察到150 mg/kg/day给药4周后(根据 AUC 人暴露5.7倍)。从末次apalutamide给药后8周后对雄性大鼠效应是可逆性。
14 临床研究
SPARTAN(NCT01946204)是一项多中心，双盲，随机化(2:1)，安慰剂-对照临床试验其中1207例有NM-CRPC患者被随机化(2:1)接受或ERLEADA口服在一个剂量240 mg每天1次(N = 806)或安慰剂每天1次(N = 401)。在SPARTAN试验所有患者接受一个同时和被盲态独立中央审评(BICR)非转移疾病阿确证。PSA结果被盲态和不被用于对治疗终止. 患者随机化至或臂终止治疗对放射影像疾病进展BICR确证，仅局部区域进展，新治疗的开始，不能接受的毒性，或撤出.
治疗臂间以下患者人口统计和基线疾病特征被平衡。中位年龄为74岁(范围 48-97)和26%的患者为 80岁或以上。种族分布为66%高加索人，12%亚裔，和6%黑种人。在两治疗臂77%的患者都有前列腺的以前手术或放射治疗。患者的多数有一个Gleason评分7或更高(78%)。15%的患者有<2 cm骨盆淋巴结在研究纳入时。73%的患者接受以前用一种抗雄激素治疗；69%的患者接受比卡鲁胺[bicalutamide]和10%的患者接受氟他胺[flutamide]。在研究纳入时，所有患者有一个美国东部肿瘤合作组肿瘤性能状态[Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status(ECOG PS)]评分为0或1。在终止研究治疗患者中(对安慰剂N = 279和对ERLEADA N = 314)，用ERLEADA治疗患者(56%)和一个更大比例(80%)的用安慰剂治疗的患者接受随后治疗。总体而言，在2%的患者仅发生局部区域-进展。研究的主要疗效结局测量为无转移生存(MFS)，被定义为从随机化至被BICR-确证远部转移的首次证据的时间，被定义为新的骨或软组织病变或增大淋巴结髂总动脉杈[iliac bifurcation]以上，或由于任何原因的死亡，看哪个先发生[whichever occurred first]。附加疗效终点为至转移时间(TTM)，无进展生存(PFS)其中也包括局部区域进展，至症状进展时间，和总体生存(OS)。在MFS一个统计学上显著改善被证实在患者随机化至接受ERLEADA compared 与患者随机化至接受安慰剂比较。跨越患者亚组包括PSADT(≤ 6 个月或> 6个月)，一个以前骨-sparing剂的使用(是或否)，和局部区域疾病(N0或N1)被观察到一致结果。主要疗效结局被 在TTM，PFS，和至症状进展时间统计学上显著改善支持。在最后MFS分析时总体生存(OS)数据是不成熟(24%的需要事件数)。在图1和表3中总结来自SPARTAN试验MFS，TTM,和PFS的疗效结果。
图 1: Kaplan-Meier无转移生存(MFS)
在SPARTA中曲线
16 如何供应/贮存和处置
ERLEADA(apalutamide) 60 mg膜包衣片为略微黄至灰绿色椭圆形片在一侧凹陷有“AR 60”。 ERLEADA 60 mg片是可得到在120片瓶。每瓶含硅胶干燥剂。
NDC 号59676 600
12 贮存和处置
贮存在20°C至25°C(68°F至77°F); 外出允许至15°C至30°C(59°F至86°F) [见USP控制室温].
贮存在原始包装，。不要遗弃干燥剂。避光和潮湿保护。
17 患者咨询资料
建议患者阅读FDA-批准的患者说明书(患者信息)。
跌倒和骨折
●告知患者ERLEADA 是伴随一个跌倒和骨折增加发生率[见警告和注意事项(5.1)]。
癫痫
告知患者ERLEADA曽伴随一个癫痫的增加风险。讨论可能易于癫痫条件和可能降低癫痫阈值药物。忠告患者从事在任何活动其中突然丧失意识可能致严重的危害至他们自身或其他人。告知患者如他们经受一个癫痫立即联系他们的卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.2)].
皮疹
●告知患者ERLEADA是伴随皮疹和告知他们的卫生保健提供者如他们发生一个皮疹[见不良反应(6.1)]。
剂量和给药方法
● 告知患者接受同时促性腺激素释放激素(GnRH)类似物治疗用ERLEADA治疗的疗程期间需要维持这个治疗。
●指导患者采用他们的剂量在每天相同时间(每天1次)。ERLEADA可被有或无食物服用。 每片应被整吞。
●告知患者在缺失ERLEADA 每天剂量的事件中，他们应尽可能马上服用他们的正常剂量在相同天与至在下一天的正常时间表。患者不要服用额外片组成丢失剂量[见剂量和给药方法(2.1) |
