制AR核转位，抑制DNA结合，和妨碍AR -介导的转录。一个主要代谢物，N-desmethyl apalutamide，是一个效力较弱AR抑制剂，和表现出apalutamide活性的三分之一在一项体外转录受体分析。 Apalutamide给药致减低的肿瘤细胞增殖和增加凋亡导致减低肿瘤容积在前列腺小鼠移植物模型。
12.2 药效动力学
心脏电生理学
在一项开放，无对照，多中心，单-臂专门QT研究在45例有CRPC患者评估apalutamide 240 mg每天1次对QTc间期的影响。从基线最大均数QTcF变化为12.4 ms(2-侧90%上CI: 16.0 ms)。在QTcF对apalutamide和它的活性代谢物一项暴露-QT分析提示一个浓度-依赖增加。.
12.3 药代动力学
Apalutamide药代动力学参数被展示为均数[标准差(SD)]除非否则说明。重复每天一次给药30至480 mg后(0.125至2倍推荐剂量)后一palutamide Cmax和浓度曲线下面积(AUC)正比例地增加。推荐剂量的给药后4周后，apalutamide达到稳态和均数虚机比值为大约5 -倍。在稳态时Apalutamide Cmax为6.0 µg/mL(1.7)和AUC为100 µg·h/mL(32)。Apalutamide血浆浓度每天波动为低，有均数峰-至-谷比值1.63。用重复给药观察到一个表观清除率(CL/F)增加，可能由于apalutamide的自身诱导代谢。
在推荐剂量时自身-诱导效应可能达到它的最大值。因为apalutamide跨越剂量范围30至480 mg是剂量-正比例。在稳态时在推荐剂量后，主要活性代谢物N-desmethyl apalutamide Cmax为5.9 µg/mL(1.0)和AUC为124 µg·h/mL(23)。在稳态时，N-desmethyl apalutamide特征被一个平坦浓度-时间图形描述有一个均数峰-至-谷比值为1.27。对N-desmethyl apalutamide 重复给药后均数AUC代谢物/母药比值为1.3。根据全身暴露，相对效力，和药代动力学性质，N-desmethyl apalutamide 可能对apalutamide临床活性有贡献。
吸收
均数绝对口服生物利用度为大约100%。达到血浆峰浓度(tmax)中位时间为2小时(范围: 1至5 小时)。
食物的影响
Aapalutamide的给药对健康受试者空腹条件下和与一个高-脂肪餐(大约500至600脂肪卡路里，250 碳水化合物卡路里，和150蛋白质卡路里)导致无临床相关变化在Cmax和AUC。有食物到达tmax 中位时间被延迟大约2小时。
分布
Apalutamide在稳态时均数表观分布容积为大约276 L。
结合至血浆蛋白Apalutamide为96%和N-desmethyl apalutamide为95%与无浓度依赖性。
消除
单次给药后apalutamide的CL/F为1.3 L/h和在每天一次给药后在稳态时增加至 2.0 L/h可能是由于CYP3A4自身-诱导作用。在稳态时在患者中对apalutamide均数有效半衰期为大约3天。
代谢
代谢是apalutamide的消除主要途径。Apalutamide是主要地被 CYP2C8和CYP3A4代谢形成活性代谢物，N-desmethyl apalutamide。在单次给药后，apalutamide的代谢中CYP2C8和CYP3A4的贡献被估计分别是58%和13%但在稳态时变化至40%和37%。
在单次口服放射性标记的apalutamide 240 mg后， Apalutamide代表总AUC的45%和N-desmethyl apalutamide代表44%。排泄直至单次口服给予放射标记apalutamide 后70天，在尿中回收65%的剂量(1.2%的剂量为未变化的apalutamide和2.7%为N-desmethyl apalutamide)和24%在粪中被回收(1.5%的剂量为未变化的apalutamide和2%为N-desmethyl apalutamide)。
特殊人群
根据年龄(18-94岁)，种族(黑种人，肺-日本亚裔，日本人)，轻度至中度(eGFR 30-89 mL/min/1.73m2，膳食在肾病[MDRD]方程的修饰估算)肾受损，或轻度(Child-Pugh A)至中度(Child -Pugh B)肝受损未观察到apalutamide或N-desmethyl apalutamide的药代动力学临床意义差别。
不知道严重肾受损或肾病终末期(eGFR ≤29mL/min/1.73m2，MDRD)或严重肝受损(Child-Pugh C)对apalutamide 药代动力学的影响。
药物相互作用
其他药物对ERLEADA的影响
强CYP2C8抑制剂
ERLEADA作为一个240 mg单次给药与吉非罗齐[gemfibrozil](一种强CYP2C8抑制剂)的共同给药后Apalutamide Cmax减低21%而AUC增高 68%。吉非罗齐被期望增加稳态apalutamide Cmax 32%和AUC 44%。对活性部分(非结合的apalutamide加效力-调整的非结合的N-desmethyl apalutamide之和)，预期的稳态Cmax增加19%和AUC 23%。
强CYP3A4抑制剂
Apalutamide Cmax减低22%而对ERLEADA作为一个240 mg单次给药与伊曲康唑[itraconazole](一种强CYP3A4抑制剂)的共同给药后AUC相似。酮康唑[Ketoconazole](一种强CYP3A4抑制剂)被预期增加单次-给药apalutamide AUC 24%但对Cmax没有影响。酮康唑被期前增加稳态apalutamide Cmax至38%和AUC 51%。对活性部分，期望的稳态Cmax增加23%和AUC 28%。
CYP3A4/CYP2C8诱导剂
利福平[Rifampin](一种强CYP3A4和中度CYP2C8诱导剂)被预期减低稳态apalutamide Cmax 25% 和AUC 34%。对活性部分期望的稳态Cmax减低15%和AUC 19%。
酸降低剂
Apalutamide在相关生理学pH条件下是不离子化[ionizable]，所以酸降低剂(如，质子泵抑制剂，H2-受体拮抗剂，抗酸剂)不期望影响apalutamide溶解度和生物利用度。在体外药物影响转运蛋白，apalutamide和N-desmethyl apalutamide 对 P-gp 是底物但BCRP，OATP1B1，和OATP1B3不是。因为apalutamide口服后被完全吸收，P-gp不限制apalutamide吸收和所以，P-gp的抑制作用或诱导作用期望不影响apalutamide的生物利用度。
ERLEADA对其他药物的影响
CYP底物
在体外研究中显示apalutamide和N-desmethyl apalutamide为中度至强CYP3A4和CYP2B6诱导剂，是CYP2B6和CYP2C8的中度抑制剂，和CYP2C9，CYP2C19 |
