等。PROFILE1007研究中，克唑替尼用于一线铂类化疗进展的ALK阳性NSCLC二线治疗，显示优于培美曲塞或多西他赛的无进展生存(7.7个月 vs. 3.0个月)和客观缓解率(65% vs. 20%)获益。PROFILE1014研究显示克唑替尼用于初治患者的无进展生存(10.9个月 vs. 7.0个月)和客观缓解率(74% vs. 45%)获益。
克唑替尼治疗的患者1~2年后出现复发，中枢神经系统是最常见部位，不管基线有无脑部转移病变。可能与克唑替尼较差的血脑屏障通透性有关，二代ALK TKI药物包括色瑞替尼和Alectinib对野生型ALK融合蛋白有较强的抑制作用，对继发突变蛋白有较强的亲和性，有较强的血脑屏障穿透性，可做为克唑替尼耐药后化疗的替代之选，临床研究得到的无进展生存和缓解率数据都不错。
这两种药物在未接受过克唑替尼治疗的患者中也有较好的治疗活性，色瑞替尼和Alectinib客观缓解率分别为67%和93%，无进展生存分别为27个月和19个月。对二代ALK抑制剂耐药机制也有研究。
其他ALK抑制剂药物包括Brigatinib、X-396和PF-06463922。
其他基因异常
1%~2%的NSCLC有ROS1基因重排，FISH检测作为ROS1融合基因检测的金标准，有研究报告支持免疫组化用来筛查。克唑替尼是ROS1抑制剂，获FDA批准用于治疗ROS1阳性NSCLC。50例接受过化疗的患者中，75%的患者克唑替尼治疗有效，中位无进展生存19.2个月。还有几种ROS1抑制剂(Cabozantinib、Certinib、Lorlatinib)正在研究中。
MET受体酪氨酸激酶的异常高表达、扩增或激活性突变在某些肺癌中存在，两项随机临床研究报告，非选择性经治晚期肺癌患者，接受MET抑制剂(Tivantinib或Onartuzumab)联合厄洛替尼治疗与EGFR TKI单药治疗无差异。4%的肺腺癌和1%的鳞癌中有MET扩增，MET:CEP7比值>5的患者接受MET抑制剂如克唑替尼等治疗有效率更高。
35%的肺癌有HER2过表达，10%有HER2扩增，目前研究证据不支持临床研究以外应用HER2靶向药物治疗肺癌。2%的NSCLC有HER2突变，有一项DacomitinibⅡ期临床研究支持抗HRE2药物单药或联合化疗的应用。
其他基因异常包括BRAF突变、KRAS突变、NTRK1和NTRK2重排等也都有研究进行探讨。
免疫治疗
CTLA-4抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂是研究最多的免疫治疗药物，在包括晚期肺癌在内的多种肿瘤治疗中显示前景。
多种PD-1单抗(Nivolumab、Pembrolizumab)和PD-L1单抗(Atezolizumab、Durvalumab、Avelumab)已进入临床，还有很多在临床前研究阶段。这些药物可为14%~20%的初始晚期NSCLC患者带来持续缓解。尽管无进展生存无显著改善(中位2~4个月，1年无进展生存率20%)，但总生存改善很可观。
纳武单抗(Nivolumab)治疗的129例NSCLC患者中，随访27个月，2年总生存率为24%，3 mg/kg每2周剂量治疗患者2年生存率达到42%，3年生存率为27%。临床获益与组织学类型无关，不过吸烟患者和PD-L1阳性患者获益明显。不良反应谱也良好，10%的患者会发生严重不良反应。最常见不良反应包括乏力、疲劳、食欲减退、恶心和腹泻。不到10%的患者会出现免疫系统相关不良反应，包括皮疹、肠炎、转氨酶升高、肺炎和内分泌反应等。
有四项研究证据支持PD-1和PD-L1抑制剂治疗肺癌，有两项研究比较纳武单抗与多西他赛治疗铂类为主化疗耐药的SCC NSCLC患者(CheckMate 017研究)和非SCC NSCLC患者(CheckMate 057研究)。前一项研究中，纳武单抗带来总生存改善(9.2个月 vs. 6.0个月，HR=0.59，P<0.001)，纳武单抗获益独立于临床和肿瘤学特征包括PD-L1表达。非SCC NSCLC患者中，纳武单抗也带来总生存改善(12.2个月vs. 9.4个月)，除了非吸烟者和EGFR野生型患者，其他患者均可获益。在非SCC患者中，PD-L1表达是纳武单抗获益的标志物。纳武单抗已在欧美获批用于一线化疗后进展的晚期肺癌患者。
Pembrolizumab多局限于PD-L1阳性的患者，Ⅲ期临床研究中，其生存获益与PD-L1表达显著相关，PD-L1阳性>50%，HR为0.53，PD-L1阳性率1%~49%，HR为0.76。该药已获FDA批准用于≥50%的细胞有PD-L1表达患者的二线及二线以上治疗。默沙东公司称，一项大样本临床研究已达到主要的总生存和无进展生存研究终点，≥50%的细胞有PD-L1表达的患者接受Pembrolizumab治疗有生存获益。
总体研究证据支持，PD-1抑制剂是SCC患者和至少PD-L1阳性非SCC患者的优于化疗的二线治疗之选。不过，PD-L1表达作为疗效预测指标的定义还悬而未决。不是所有PD-L1阳性患者都可从这些免疫治疗中获益，有些PD-L1低表达或者阴性的患者也可从中获益。所有这些PD-L1检测所用抗体不同，分析方法不同，选择分析的细胞不同，阳性阴性结果的阈值不同。有研究对这些PD-L1检测进行探讨。
初治晚期肺癌患者，初步临床研究已经报告令人振奋的结果，支持PD-1或PD-L1抑制剂治疗，PD-L1阳性患者1年生存率达到70%。好几项研究正在比较这些免疫治疗药物与铂类方案一线治疗的疗效。也有研究探讨Ⅲ期患者术后治疗中免疫治疗的疗效，以及其他胸部肿瘤包括小细胞肺癌和胸膜间皮瘤中免疫治疗的疗效。
维持治疗
多项研究对晚期NSCLC理想的治疗持续时间进行了探讨，目前4~6周期联合化疗后观察是标准治疗策略。
两种换药维持治疗方案(培美曲塞和厄洛替尼)或继续培美曲塞维持治疗均可改善患者转归，包括总生存和无进展生存。多项Meta分析显示维持治疗在疗效和不良反应方面均有优势。有EGFR突变而一线未接受TKI治疗的患者，可用EGFR抑制剂维持治疗。
多种因素影响维持治疗的应用，包括肿瘤组织学类型、基因组学、诱导化疗反应、体能状态(PS≥2不能从中获益)及患者选择等。在患者看来，几个月的总生存获益(如Paramount研究中的3个月)或更好的症状控制，比不良反应较轻来得更有吸引力。
结语
肺癌是诊断时多为晚期，治疗方案上进展不是特别快的肿瘤。但过去十年，高危人群肺癌筛查和晚期患者分子分型基础上的治疗均取得了令人鼓舞的结果。这类患者未来的治疗还会在出现新一代药物、更特异的药物、靶向特定耐药突变的药物时取得治疗上的进展，未来可能靶向药物或免疫治疗药物的联合治疗方案会是治疗。 |
