3.8个月。对患者有PD-L1 -阳性ORR相比那些阴性患者分别为26.0%和9.5%(表 2) [30，31]。
表1：为尿道上皮癌治疗对US FDA-批准的PD-1/PD-L1抑制剂背景资料
所有是对患者有局部晚期或转移尿道癌和患者以前曽基于铂化疗
表2:在被美国FDA批准的有尿道癌疗效结局PD-1/PD-L1抑制剂试验所有被测试患者的癌
ORRDoR:中位反应时间；PFS:中位无进展生存；OS:中位总生存；HR:风险比值；CI:可信区间；NR:未达到；NE:不能估算；随访至少13周；∗∗随访至少6个月。
Durvalumab是一种人源化IgG1k抗体也针对PD-L1检查点(表1)[33]。在2017年5月1日美国FDA 授权对durvalumab对有晚期或转移UC患者的治疗加速批准。这项批准是根据一项有UC患者曽不成功基于铂化疗一线患者单-臂研究[33，34]。最近，来自durvalumab 试验涉及191例有 UC患者结果已被更新[35]。Durvalumab(10 mg/kg每2周)被静脉给予患者。用RECIST v1.1 标准评价疗效 。反应的中位时间范围从0.9至19.9个月。试验还对有UC患者按PD-L1表达水平分层。对ORR，所有患者为(17.8%)，而PD-L1高表达患者和低(或阴性)表达组分别为(27.6%)和(5.1%)。中位OS，对所有患者为18.2月和PD-L1高表达和低(或阴性)表达组分别为20.0月和8.1月(表2) [35]。
Avelumab为针对PD-L1检查点一个人IgG1抗体。在2017年5月9日根据开放，单-臂，多中心JAVELIN研究(表1)结果[37]，Avelumab接受美国FDA-加速批准。Avelumab was approved 为有UC患者的治疗患者有首次-基于铂化疗线后有疾病进展。在JAVELIN试验，患者静脉地接受avelumab (10 mg/kg每2周)直至疾病进展或不能耐受毒性。Avelumab给药前，所有患者接受抗组织胺和对乙酰氨基酚。ORRs分别随访至13-周(13.3%)和6-月(16.1%)。反应的中位时间范围从1.4至17.4个月(表2) [37]。
Nivolumab是针对PD-1检查点一种人IgG4抗体。根据一项单-臂临床研究，CheckMate-275[36]。在2017年2月2日美国FDA授权加速批准对nivolumab为UC不成功第一 -线基于铂化疗后(表1)。Nivolumab还是第一个免疫检查点抑制剂，在2017年6月4日欧盟批准为UC。在CheckMate-275试验中，nivolumab被给与至270例有UC(3 mg/kg每2周)患者直至疾病进展或不可耐受毒性。RECIST标准后ORR为19.6%。7例患者(2.6%)有完全缓解，而46 (17%)有部分缓解。反应的中位时间 为10.3个月，和中位总体生存(OS)为8.7个月(表2) [36]。
Pembrolizumab是一个针对PD-1检查点的人源化IgG4抗体。Pembrolizumab是在2017年5月18日被美国FDA最后批准为有UC患者的治疗的免疫检查点抑制剂(表1)。此外对第二-线适应证的批准，pembrolizumab还接受美国FDA-加速批准为第一 -线适应证为 UC治疗。第一-和第二-线适应证被批准分别根据 KEYNOTE-052 [40]和KEYNOTE-045 [38，39]试验。在KEYNOTE-052试验，370例有UC患者 对基于顺铂化疗不合格的患者被纳入和给予pembrolizumab(200 mg每3周)。中位随访为7.8个月，而ORR为28.6%。反应的中位时间范围从1.4 to 17.8个月。在KEYNOTE-045试验，542例有UC患者被随机地赋予接受或pembrolizumab(200 mg每3周；)或研究者的选择的化疗方案(每3周，) [38]。这个试验在pembrolizumab-和化疗-治疗两组都产生的显著改善在中位OS和ORRs。中位OS为10.3和7.4个月在pembrolizumab-和化疗-治疗组分别(风险比值: 0.73; 95% CI: 0.59–0.91; )。对pembrolizumab-和化疗治疗组ORRs分别为21%和11%。但是，两方案组间在无进展生存中未观察到显著差别(表2) [38，39]。.
3.2. 不良事件
表3 展示五个美国FDA-批准的PD-1/PD-L1抑制剂对有 UC 患者的不良事件[30–38，40，43–47]。在约15–20%的治疗患者最常观察到治疗-相关不良事件包括疲乏，食欲减退，恶心，和肌肉骨骼疼痛。有三个PD-L1抑制剂治疗患者中报道尿道感染。在atezolizumab-，durvalumab-，和pembrolizumab-治疗组观察到便秘。此外，在atezolizumab-和durvalumab-治疗组分别报道发热和周边水肿；此外，pembrolizumab-治疗组有瘙痒和皮疹。腹泻被常见在PD-L1-和durvalumab-治疗患者。
表3:美国FDA批准的PD-1/PD-L1抑制剂在有尿道癌患者中的治疗-相关不良事件.
此外，免疫靶向药物可致在任何组织中免疫失调毒性，但主要地影响肺，肝，肠道，内分泌腺，和皮肤所致免疫-相关不良事件(IRAEs) [48]。虽然严重的IRAEs是罕见，一旦发生，它们可能是危及生命如不适当地处理[49]。表3列出检查点抑制剂-被治疗患者的常见IRAEs。所有五个检查点抑制剂-被治疗组可能有肺炎，肝炎，结肠炎。和内分泌病变(如，甲状腺病，肾上腺功能不全，垂体炎，和1型糖尿病)。在所有药物-治疗组除了atezolizumab-治疗相关组都被经常观察到肾炎和肾功能不全。在atezolizumab-和nivolumab-治疗组被观察到脑膜炎/脑炎和皮炎/皮疹。胰腺炎可能在atezolizumab-治疗组。在其他地方描述被检查点抑制剂所致IRAEs 的其他细节，[6，43–47].
3.3. 推荐的用途
表1 展示美国FDA-批准对 UC治疗的免疫检查点抑制剂的推荐用途。这些抗体为静脉地给药。对atezolizumab，nivolumab，durvalumab，avelumab，和pembrolizumab的推荐剂量 和方案分别为1200 mg每3周，240 mg每2周，10 mg/kg每2周，10 mg/kg历时60-分钟输注每2周，和200 mg历时30-分钟输注每3周，直至疾病进展或不可耐受毒性[30–40]。
4. 讨论
虽然上道尿路上皮癌(UTUC)被鉴定有分子学图形方法，是不同于对膀胱UC [50]。免疫检查点抑制剂在UTUC和膀胱UC [51] 两者均表现有鼓舞人疗效。但是，仍保留许多担忧。例如，PD-L1表达的的主导作用在抗-PD-1/PD-L1 抗体的疗效中潜在的确切机制仍不清楚。此外，患者的遗传 |
