人临床试验中没有药物过量经验。未曽测试过单剂量高于8 mg/kg。
11 一般描述
Ogivri(曲妥珠单抗-dkst)是一种人源化IgG1 kappa[希文单克隆抗体选择地与人表皮生长因子受体2蛋白，HER2的细胞外结构域高亲和力结合。曲妥珠单抗-dkst是通过重组DNA技术在一个哺乳动物细胞(中国仓鼠卵巢)培养中生产。
Ogivri(曲妥珠单抗-dkst)是为注射的一种无菌，灰白至浅黄色，无防腐剂冻干粉，为静脉给药。
每个Ogivri多-剂量小瓶输送420 mg曲妥珠单抗-dkst，322.6 mg D-山梨醇，6.0 mg L-组氨酸，9.4 mg L-组氨酸一水盐酸和94.1 mg聚乙二醇3350/Macrogol 3350。用20 mL适当稀释液(BWFI或SWFI)重建产生一个溶液含21 mg/mL曲妥珠单抗-dkst输送20 mL(420 mg曲妥珠单抗-dkst)，在一个pH值约6。如Ogivri是用SWFI无防腐剂重建，重建溶液被考虑单次-剂量。
12 临床药理学
12.1 作用机制
HER2(或c-erbB2)原癌基因编码一个越膜受体蛋白185 kDa，它是结构上与表皮生长因子受体相关。曲妥珠单抗产品曽被显示，在体外分析和在动物都抑制人过表达HER2肿瘤细胞的增殖。
曲妥珠单抗产品是抗体-依赖细胞的细胞毒性(ADCC)的介导物。在体外，曲妥珠单抗产品-介导的ADCC曽被显示是优先地作用于HER2过表达的癌症细胞，与之比较对不过表达HER2的癌症细胞没有作用。
12.2 药效动力学
心脏电生理学：
曲妥珠单抗对心电图(ECG)终点的影响，包括QTc间期时间，在有HER2阳性实体瘤患者被评价。曲妥珠单抗对QTc间期时间没有临床上相关的效应和在有HER2阳性实体肿瘤患者中血清曲妥珠单抗浓度和QTcF间期时间中变化间没有明显的相互关系。
12.3 药代动力学
在1,582例有主要地乳癌和转移胃癌(MGC)受试者接受静脉曲妥珠单抗的一项合并群体药代动力学(PK)模型分析评价曲妥珠单抗的药代动力学。总体曲妥珠单抗清除率随浓度减低而增加由于平行的线性和非-线性消除通路。
虽然在接受三个-每周时间表与曲妥珠单抗每周时间表乳癌患者中，在第一个周期后的平均曲妥珠单抗暴露是较高，但是在两个剂量时的均数稳态暴露是基本上相同。第一个周期后和在稳态时平均曲妥珠单抗暴露以及至稳态时间是较长在乳癌患者与转移胃癌(MGC)患者比较在相同剂量；但是，对这个暴露差别的理由不知道。在表7和8分别描述第一个曲妥珠单抗周期后另外的预测曲妥珠单抗暴露和PK参数和在稳态暴露，
基于群体PK同时表明曲妥珠单抗的终止后，至7个月时在至少95%的乳癌患者和转移胃癌(MGC)患者中浓度将减低至约3%的群体预测的稳态低谷血清浓度(清洗约97%) [见警告和注意事项(5.1)和在特殊人群中使用(8.1，8.3)]
特殊人群：根据一项群体药代动力学分析，未观察到临床上意义差别在曲妥珠单抗的药代动力学根据年龄(<65(n = 1294)；≥65(n = 288))，种族(亚裔(n = 264)；非-亚裔(n = 1324))和肾受损(轻度(肌酐清除率[CLcr] 60至90 mL/min)(n = 636)或中度(CLcr 30至60 mL/min)(n = 133))。不知道在有严重的肾受损，肾病终末期有或无血液透析或肝受损患者中曲妥珠单抗产品的药代动力学。
药物相互作用研究：在人中未曽用曲妥珠单抗产品进行正式药物相互作用研究。在临床试验未曽观察到曲妥珠单抗和所用同时药物间临床意义相互作用。
紫杉醇和阿霉素：在临床试验中在曲妥珠单抗的存在中当用作联合治疗，紫杉醇和阿霉素及其主要代谢物(即，分别6-α羟基-紫杉醇[POH]，和阿霉素醇[DOL])的浓度没有改变。作为这个组合治疗部分曲妥珠单抗浓度没有改变。
多烯紫杉醇和卡铂：当曲妥珠单抗与多烯紫杉醇或卡铂，在组合中被给药多烯紫杉醇或卡铂的血浆浓度没有，曲妥珠单抗血浆浓度也没有改变。
顺铂和卡培他滨：在研究7患者中进行在一项药物相互作用子研究，当与曲妥珠单抗联用时顺铂，卡培他滨及其代谢物的药代动力学没有改变。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
曲妥珠单抗产品未曽对致癌性潜能被测试。
当曲妥珠单抗在标准Ames细菌和人外周血淋巴细胞突变性分析，在浓度至5000 µg/mL被测试未观察到突变性活性的证据。在一项体内微核分析，在静脉推注剂量至118 mg/kg的曲妥珠单抗后未观察到对小鼠骨髓细胞染色体损伤的证据。
一项生育力研究在雌性猕猴进行在剂量至25倍每周推荐人剂量2 mg/kg的曲妥珠单抗和当被月经周期时间和雌性性激素水平测量曽揭示无受损生育力的证据。
14 临床研究
14.1 辅助乳癌
在两项随机化，开放，临床试验(研究1和2)用总共4063例妇女在方案指定[protocol-specified]最后总体生存分析，一项第三个随机化，开放，临床试验(研究3)有总共3386妇女在确定无病生存分析对一年曲妥珠单抗治疗相比观察，和一项第四个随机化，开放临床试验有总共3222患者(研究4)的一个整合分析[integrated analysis]评价曲妥珠单抗在接受辅助化疗对HER2过表达乳癌妇女的安全性和疗效。
研究1和2：
在研究1和2中，乳腺肿瘤标本被要求显示HER2过表达(3+被IHC[免疫组织化学immunochemistry]基因扩增(被FISH[荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization)])。HER2在随机化前通过在中央实验室测试确证(研究2)或被要求在一个参比实验室进行(研究1。有一个活动性心脏病病史患者根据症状，异常心电图，放射影像，或左室射血分量发现或未控制的高血压(舒张压 > 100 mm Hg或收缩压> 200 mm Hg)是不合格。
患者被随机化(1:1)接受阿霉素和环磷酰胺接着单独紫杉醇(AC → 紫杉醇)或紫杉醇加曲妥珠单抗(AC → 紫杉醇 + 曲妥珠单抗). 。在两项试验，患者都接受四个21-天疗程的阿霉素60 mg/m2和环磷酰胺600 mg/m2。在研究1中紫杉醇被给予或每周(80 mg/m2)或每3周(175 mg/m2)总共12周；在研究2中紫杉醇被给予仅按每周时间表。曲妥珠单抗被给予在4 mg/kg 在紫杉醇开始那天和然后一个剂量2 mg/kg每周总共52周。曲妥珠单抗治疗被永久地终止在患者发生充血性心衰，或持久/复发LVEF下降[见剂量和给药方法(2.3)]。放射治疗，如给予，是在化疗完成后开始。有ER+和/或PR+肿瘤患者接受激素治疗。主要终点的组合疗效分析为无病生存(DFS)，定义为从随机化至复发时间，对侧乳癌的发生，其他第二原发癌症，或死亡。第二个终点为总体生存(OS)。
在AC → 紫杉醇 + 曲妥珠单抗臂中位随访2.0年后总共3752患者被包括在联合疗效分析无病生存(DFS)的主要终点。预先-计划的最终OS分析来自联合分析包括4063例患者和在AC → 紫杉醇+ 曲妥珠单抗臂进行在中位随访8.3年当707例已发生死亡。为了疗效分析，在研究1中来自两臂数据和在研究2中三个研究 |
