2. in vivo試験（併用投与による抗腫瘍効果増強作用）6,7）
ヒト結腸癌細胞（KM20C、KM12C、Co-3）を移植したヌードマウスに対し、ホリナート（20mg/kg/day）とテガフール・ウラシル（テガフール20mg/kg/day）の併用でテガフール・ウラシル単独投与群に比較して抗腫瘍効果増強作用を示す。

3. 作用機序
テガフール・ウラシルはフルオロウラシルのプロドラッグであるテガフールにフルオロウラシルの分解阻害作用を有するウラシルをモル比1：4（テガフール：ウラシル）で配合した抗悪性腫瘍剤である。ホリナートの光学活性体（l体）であるレボホリナートはBiochemical Modulationによりフルオロウラシルの抗腫瘍効果を増強させる。フルオロウラシルは活性代謝物であるフルオロデオキシウリジン一リン酸（FdUMP）が、チミジル酸合成酵素（Thymidylate synthase：TS）と結合し、TS活性を阻害することにより、チミジル酸合成を抑制しDNA合成を阻害する。レボホリナートは細胞内で還元され、5, 10-CH2-THFとなる。この5, 10-CH2-THFはFdUMP、TSと強固な三元複合体（Ternary complex）を形成し、TSの解離を遅延させることにより、フルオロウラシルの抗腫瘍効果を増強させる。従って、ホリナートとテガフール・ウラシルの併用により、テガフールの分解産物であるフルオロウラシルの抗腫瘍効果が増強される。

有効成分に関する理化学的知見

一般名
ホリナートカルシウム（Calcium Folinate）
（別名：ロイコボリンカルシウム）

*化学名
Monocalcium N-｛4-［（2-amino-5-formyl-4-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydropteridin-6-yl）methylamino］benzoyl｝-L-glutamate

構造式
 

分子式
C20H21CaN7O7

分子量
511.50

性状
本品は白色～淡黄色の結晶性の粉末である。
本品は水にやや溶けにくく、メタノール又はエタノール（99.5）にほとんど溶けない。

承認条件

結腸・直腸癌に対するホリナート・テガフール・ウラシル療法の有効性及び安全性の更なる明確化を目的とした十分なサンプルサイズを持つ無作為化比較試験を国内で実施すること。

包装

ロイコボリン錠25mg：42、84錠（PTP）

主要文献及び文献請求先

主要文献

1)
Shirao K. et al.：J Clin Oncol 22（17）：3466, 2004 ［L70010000023］

2)
Douillard J Y. et al.：J Clin Oncol 20（17）：3605, 2002 ［L70010000024］

3)
Carmichael J. et al.：J Clin Oncol 20（17）：3617, 2002 ［L70010000025］

4)
Damle B. et al.：Clin Cancer Res 7（3）：517, 2001 ［L70010000016］

5)
社内資料：フルオロウラシルの抗腫瘍効果に対する効果増強濃度検討（in vitro） ［L70010000098］

6)
社内資料：UFTの抗腫瘍効果に対する効果増強用量の検討（KM20C） ［L70010000099］

7)
社内資料：UFTの抗腫瘍効果に対する効果増強の検討（KM12C、Co-3） ［L70010000100］

文献請求先

**,*「主要文献」に記載の社内資料につきましても下記にご請求ください。
ファイザー株式会社　製品情報センター

〒151-8589　東京都渋谷区代々木3-22-7

学術情報ダイヤル　0120-664-467

FAX　03-3379-3053

製造販売業者等の氏名又は名称及び住所

**,*製造販売
ファイザー株式会社

東京都渋谷区代々木3-22-7