2.
授乳中の婦人には授乳を中止させること。
［動物実験(ラット)で乳汁中への移行が報告されている。］

小児等への投与

1.
小児悪性固形腫瘍

幼児又は小児に投与する場合には、副作用の発現に特に注意し、慎重に投与すること。低出生体重児、新生児又は乳児に対する安全性は確立していない。(使用経験がない。)

2.
小児悪性固形腫瘍以外

小児等に対する安全性は確立していない。(使用経験がない。)

過量投与

本剤過量投与に対する解毒薬はない。過量投与後の主な症状は血液毒性所見及び口内炎が予想される。

適用上の注意

1. 調製時：
本剤は細胞毒性を有するため、調製時には防護具(眼鏡、手袋、マスク等)を着用すること。薬液が皮膚に付着した場合には、直ちに石鹸及び多量の流水で洗い流すこと。また、粘膜に付着した場合には多量の流水で洗い流すこと。

2. 投与経路：
必ず点滴静脈内投与とし、皮下、筋肉内には投与しないこと。

3. 投与時：

(1)
静脈内投与に際し、薬液が血管外に漏れると、注射部位に炎症反応をおこすことがあるので、薬液が血管外に漏れないように投与すること。

(2)
本剤は輸液に混和後、できるだけ速やかに投与すること。

4. 保存時：
本剤は光に不安定なので遮光保存すること。

その他の注意

1.
がん原性試験は実施していないが、染色体異常試験、遺伝子突然変異試験及び小核試験の遺伝毒性試験において、いずれも陽性の結果が報告されており、がん原性を有する可能性がある。

2.
シスプラチンを本剤の投与1日目に併用した場合、5日目に併用した場合より骨髄抑制等の副作用が増強するとの報告がある1)。

薬物動態

1. 血中濃度2)
各種悪性腫瘍患者に、本剤5.0～22.5mg/m2を単回点滴静脈内投与した時の血漿中濃度は、点滴終了時にCmaxとなり、以降二相性に減少し、最終消失相のT1/2は3～5時間であった。Cmax及びAUC0-tは用量増加に伴って上昇した。また、1.0～1.5mg/m2/日を5日間連日点滴静脈内投与した時の5日目のCmax、AUC0-t、T1/2及びCLpには反復投与による明らかな変化は認められなかった。

本剤1.0mg/m2/日を5日間連日静脈内投与したときの血漿中ノギテカン濃度

(表1参照)

2. 分布
ヒト血漿蛋白結合率は31.4～39.7％と低く、また血球分配率は35.9～59.9％であった。
ラットに14C標識体を反復静脈内投与した時の放射能は、中枢神経系を除く各組織に速やかに移行し、特に肝臓、腎臓、膵臓及び副腎での濃度が高値を示した。最終投与終了168時間後においても、甲状腺/上皮小体で比較的高い濃度が確認されたが、いずれの組織においても蓄積は示唆されなかった。

3. 代謝
海外で実施された臨床試験において、1.5mg/m2単回投与時の代謝物として、N-脱メチル体の生成が確認されたが、ノギテカンに対するAUC比は2.5％と小さかった。本剤のヒト肝各P450分子種(CYP3A4、CYP2C19、CYP2D6等)、ヒト肝ジヒドロピリミジン脱水素酵素及びキサンチン酸化酵素のいずれに対しても阻害作用はみられなかった。
動物(ラット・イヌ)に14C標識体を静脈内投与した時の代謝物を検討した結果、血漿及び尿・糞中には主にノギテカンが確認された。

4. 排泄
各種悪性腫瘍患者に、5.0～22.5mg/m2を単回点滴静脈内投与した時の尿中排泄率は、投与24時間後までに投与量の40～60％であった。また、1.0～1.5mg/m2/日を5日間連日点滴静脈内投与した時には、1日目及び5日目とも投与24時間後までに投与量の60％程度であったことから、主排泄経路は尿中排泄と考えられた2)。
また、動物(マウス)にノギテカン塩酸塩又はその開環体とプロベネシドを併用投与した際の総ノギテカンの腎クリアランスが単独投与に比べて減少(それぞれ約44及び71％)したことから、総ノギテカンの腎排泄には陰イオン輸送系による尿細管分泌機構が関与していることが推察された3)。

参考(腎機能低下患者における検討)
海外の腎機能低下患者での検討において、軽度の腎機能低下患者(クレアチニンクリアランス(CLcr)値43～59mL/分)の総ノギテカン及びノギテカンの血漿クリアランス(CLp)は、腎機能正常患者と比較して32.5及び39.3％低下し、血中半減期(T1/2)は23.1及び54.0％延長し、ノギテカンの尿中排泄率は43.7％低下した。中等度の腎機能低下患者(CLcr値が21.8～38mL/分)では同様にCLpが65.0及び72.6％低下し、T1/2が101.2及び117.1％延長した。また、軽度の腎機能低下者では1.5mg/m2、中等度の腎機能低下者では0.75mg/m2を投与した時には耐容可能であった4)。
以上のことから、海外ではCLcrが40mL/分以上の腎機能低下患者では減量の必要はないが、CLcr20～39mL/分の腎機能低下患者では通常用量(1.5mg/m2/日)の半量(0.75mg/m2/日)投与を推奨している。

参考(肝機能低下患者における検討)5)
海外の肝機能低下患者での検討において、ノギテカンの体内動態は肝機能低下の影響を受けにくいことが示唆された。

表1　5日間連日静脈内投与した時の薬物動態学的パラメータ

 投与日  投与量
(mg/m2/日)  患者数  Cmax
(ng/mL)  AUC0-t
(ng・hr/mL)  T1/2
(hr)  CLp
(L/hr) 
1日目  1.0  2  58.27  56.79  2.34  23.46 
1日目  1.2  5  36.98
±20.46  46.91
±16.98  2.69
±1.07  42.74
±21.54 
1日目  1.5  4  86.12
±67.62  84.23
±29.53  2.51
±0.99  29.34
±14.17 
5日目  1.0  2  47.13  70.43  3.28  21.84 
5日目  1.