34. 感染症および寄生虫症
１％未満 
帯状疱疹

35. 感染症および寄生虫症
頻度不明 
カテーテル関連感染

36. 免疫系障害
５％以上 
過敏症

37. その他
１～５％未満 
体重減少

38. その他
１％未満 
聴力低下、挫傷、血尿

39. その他
頻度不明 
黄疸眼
妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1.
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合以外には投与しないこと。また、妊娠する可能性のある婦人には、本剤による治療中は避妊するよう指導すること。妊娠中に本剤を使用するか、本剤を使用中の患者が妊娠した場合は、胎児に異常が生じる可能性があることを患者に十分説明すること。［動物実験（ラット、ウサギ）で催奇形性及び胚致死作用が認められている1）。］

2.
授乳中の婦人には本剤投与中は授乳を避けさせること。［クロファラビンがヒトの乳汁中に移行するかどうかは不明である。］

小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児に対する安全性は確立していない（使用経験がない）。

過量投与

海外の臨床試験において、本剤70mg/m2/日を５日間投与された２例の小児ALL患者において、グレード４の高ビリルビン血症、グレード２及び３の嘔吐、及びグレード３の斑状丘疹状皮疹が認められた。
過量投与が疑われた場合には、減量、休薬又は投与を中止し、必要に応じて適切な処置を行うこと。
注）グレードはNCI-CTCに準じる。

適用上の注意

1. 投与経路
本剤は静脈内にのみ投与すること。

2. 調製時

(1)
本剤は希釈して使用すること。

(2)
本剤を滅菌済みシリンジフィルター（孔径0.2μm）でろ過し、５％ブドウ糖注射液又は生理食塩液で希釈して最終的に0.15～0.4mg/mLの濃度に調製すること。

(3)
希釈後は速やかに使用すること。なお、希釈後やむをえず保存する場合は、15～30℃で保存し、24時間以内に使用すること。使用後の残液は適切に廃棄すること。

(4)
本剤は細胞毒性を有するため、調製時には手袋を着用することが望ましい。皮膚、眼、粘膜に薬液が付着した場合には、直ちに多量の流水でよく洗い流すこと。

3. 投与時
本剤は配合変化試験を実施していないため、他の静注用薬剤等との配合又は同じ静注ラインでの同時注入は避けること。
その他の注意

1.
本剤のがん原性試験は実施していないが、哺乳類細胞（CHO細胞）を用いた染色体異常試験（in vitro）及びラットを用いた小核試験（in vivo）において、染色体異常誘発性を示した。なお、細菌突然変異試験法（エームズ試験）においては、変異原性は示されなかった2～4）。

2.
本剤の性腺に対する影響については不明であるが、動物実験において精巣毒性が認められているので、性腺に対する影響を考慮すること。［マウス、ラット、及びイヌを用いた試験において、雄の生殖器に用量依存性の有害作用を及ぼすことが示された。１日用量３mg/kg（９mg/m2：体表面積に基づく推奨臨床用量の約17％）を腹腔内投与した雄のマウスにおいて、精細管及び精巣の変性・萎縮が報告された。１日用量25mg/kg（150mg/m2：体表面積に基づく推奨臨床用量の約３倍）をラットに静脈内投与した６ヵ月間の試験では、残留精子細胞を伴う精上皮の両側変性、及び精巣間質細胞の萎縮がみられた。イヌに静脈内投与を行った６ヵ月間の試験では、１日用量0.375mg/kg（7.5mg/m2：体表面積に基づく推奨臨床用量の約14％）投与群で、精巣上体の細胞変性及び精巣内の精上皮変性がみられた。１日用量75mg/kg（225mg/m2：体表面積に基づく推奨臨床用量の約４倍）を投与した雌のマウスで、卵巣萎縮や卵巣変性及び子宮内膜のアポトーシスがみられた。雌のマウスに投与したのは、この用量のみであった5）。］

薬物動態

1. 血漿中濃度6）
日本人の再発又は難治性の急性リンパ性白血病患者（３～16歳）に本剤30又は52mg/m2を１日１回２時間以上かけて点滴静注、５日間連日投与したとき、投与１日目及び５日目の血漿中クロファラビンの薬物動態パラメータ及び濃度推移は以下のとおりであった。Cmax及びAUCは投与量比を上回って増加する傾向を示した。また、投与１日目及び５日目の濃度推移に差は認められなかった。
なお、本剤の承認された用量は52mg/m2である。

2. 分布
クロファラビンのヒト血漿蛋白結合率は20、200及び2000ng/mLで、それぞれ11.8、20.2及び21.1％であった（in vitro試験）7）。
クロファラビンのヒト血球/血漿分配係数は20、200及び2000ng/mLで、1.99～2.37であった（in vitro試験）8）。

3. 代謝・排泄
日本人の再発又は難治性の急性リンパ性白血病患者（３～16歳）に本剤52mg/m2を１日１回２時間以上かけて点滴静注、５日間連日投与したとき、初回投与24時間後までに投与量の85.2％が未変化体として尿中に排泄された6）。このとき、投与１日目の腎クリアランス（CLr）の平均値は24.48L/hと推定され、ヒトの糸球体濾過量を上回っていたことから、クロファラビンは糸球体濾過と尿細管分泌の両方の機序によって腎排泄されることが示唆された。血漿中において、未変化体曝露量（Cmax及びAUC）に対する代謝物６-ケトクロファラビン曝露量の相対比率は３％未満であった。
単離ヒト肝細胞又は肝ミクロソームを用いたin vitro試験において、クロファラビンはほとんど代謝されなかった9，10）。

4. 腎機能障害のある患者における薬物動態
腎機能障害のある患者におけるクロファラビンの薬物動態を検討するための臨床試験は実施していないが、外国人の白血病患者（２～21歳、クレアチニンクリアランス90mL/min以上）においてクレアチニンクリアランスの低下に伴いクロファラビンの曝露量（AUC）が上昇する傾向が認められた。なお、成人のデータに基づくシミュレーションの結果、中等度の腎機能障害のある患者（クレアチニンクリアランス30mL/min以上60mL/min未満）での曝露量（AUC）は、腎機能が正常な患者（クレアチニンクリアランス90mL/min以上）の約２倍に上昇すると推定された11）。

5. 肝機能障害のある患者における薬物動態
肝機能障害のある患者におけるクロファラビンの薬物動態を検討するための臨床試験は実施していない。
薬物動態の表
日本人の再発又は難治性の急性リンパ性白血病患者における薬物動態パ