结
在妊娠妇女中TRIPTODUR被禁忌[见禁忌证(4)]因为期望用TRIPTODUR治疗发生激素变化增加对妊娠丢失风险。在妊娠妇女中使用triptorelin可得到数据是不足一确定不良发育结局的药物关联风险。根据在人中作用的机制和在动物研究增加妊娠丢失的发现，TRIPTODUR当给予至妊娠妇女致胎儿危害。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。
不知道对适应证人群重大出生缺陷和流产的估算背景风险。在美国一般人群中，重大出生缺陷和在临床上认可流产的估算背景风险分别是2% - 4%和15% -20%。
数据
动物数据
在妊娠大鼠在器官形成阶段给予triptorelin在剂量2，10，和100 µg/kg/day，母体毒性(体重减轻)和胚胎-胎儿毒性丢失，增加再吸收，和减少活胎儿数)被观察到在100 µg/kg，约4倍临床剂量根据体表面积。在小鼠在剂量至4倍临床剂量未观察到胚胎和胎儿发育毒性。在大鼠或小鼠中未观察到在活胎儿中致畸胎效应。
8.2 哺乳
风险总结
在人乳汁中triptorelin的存在，药物对哺乳喂养婴儿，或对乳汁产生的影响没有数据。哺乳喂养的发育和健康获益应与母亲对TRIPTODUR的临床需求和哺乳喂养儿童来自TRIPTODUR或来在潜在母体条件任何潜在不良影响一并考虑。
8.4 儿童使用
根据44例2-9岁有CPP儿童一项单臂开放研究，在2岁和以上儿童患者中TRIPTODUR的安全性和有效性增被确定[见临床研究(14)]。尚未确定小于2岁儿童患者TRIPTODUR的安全性和有效性。
8.6 肾受损
尚未在有肾受损儿童中研究TRIPTODUR。有肾受损成年受试者比有年轻健康成年男性较高暴露[见临床药理学(12.3)]。
8.7 肝受损
尚未在有肝受损儿童研究TRIPTODUR。有肝受损成年受试者比年轻健康成年男性有较高暴露[见临床药理学(12.3)]。
10 药物过量
在triptorelin的临床试验中没有药物过量经验。如发生药物过量，治疗应被终止和给予适当支持和症状性治疗。
11 一般描述
TRIPTODUR含triptorelin的双羟萘酸盐，天然地存在促性腺激素释放激素(GnRH或LHRH)的一种合成的十肽类似物。Triptorelin双羟萘酸盐的化学名为5-oxo-L-prolyl-L-histidyl-L-tryptophyl-L-seryl-L-tyrosyl-Dtryptophyl-L-leucyl-L-arginyl-L-prolylglycine amide(双羟萘酸盐)。分子量为1699.9和结构式为:
TRIPTODUR为缓释注射用悬液为肌肉使用被提供为一种无菌，冻干的，生物可降解的微粒制剂在一个单剂量小瓶，与一个注射器含2 mL注射用无菌水为冻干物的重建共包装。Triptorelin制剂是由22.5 mg triptorelin(等同于31 mg triptorelin双羟萘酸盐)，聚-d，l-丙交酯-共-乙交酯[poly-d,l-lactide-co-glycolide](183 mg)组成，甘露醇(74 mg)，羧甲基纤维素钠(26 mg)，和聚山梨醇80(1.7 mg)。当2 mL注射用无菌水被加入至小瓶含TRIPTODUR和混合，形成一个悬液它被医学作为单次肌肉注射。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Triptorelin是一种GnRH激动剂。
12.2 药效动力学
首次给药后，在LH，FSH，睾丸酮，和雌二醇的循环水平中存在暂态突波[transient surge] [见警告和注意事项(5.2)]。慢性和连续给药后，治疗后4周的开始，观察到FSH分泌中持续减低和在性类固醇明显减低。
12.3 药代动力学
吸收
一个初次肌肉内TRIPTODUR 22.5 mg注射后和一个第二次22.5 mg肌肉注射24周以后在有2至9岁CPP儿童，在给药后4小时triptorelin达峰有几何均数Cmax分别39.9和36.5 ng/mL。在第二次注射后triptorelin无显著积蓄。吸收发生在两相中，一个爆发相[burst phase]接着是一个维持释放相。在有CPP儿童中，在首次22.5 mg注射，爆发相后首次几何均数血清triptorelin水平在在月1，2，3，和6，分别为0.11，0.17，0.05和0.03 ng/mL。
分布
没有证据triptorelin，在临床上相关浓度，结合至血浆蛋白。
消除
代谢
不知道triptorelin在人中的代谢，但可能不涉及肝微粒体酶(细胞色素P450)。迄今为止，没有鉴定到triptorelin的代谢物。药代动力学数据提示被组织降解的C-末端片段huo是或在组织中完全地降解，或迅速地在血浆中降解，或被肾脏清除。
排泄
Triptorelin是被肝和肾两者消除。静脉给予0.5 mg triptorelin肽至6例有一个肌酐清除率149.9 mL/min，健康男性志愿者后，在尿中被排泄41.7%剂量有作为完整肽排泄有一个总体triptorelin清除率211.9 mL/min。在有肝病患者这个百分率增加至62.3%患者有一个较低肌酐清除率(89.9 mL/min)。还曽被观察到triptorelin的非肾清除率(患者无尿，Clcreat = 0)为76.2 mL/min，因此表明triptorelin的非肾消除是主要地依赖于肝。
特殊人群
肾受损
在成年静脉推注注射0.5 mg triptorelin后，两个分布半衰期是不受肾受损影响。但是，肾功能不全导致在总triptorelin清除率减低正比例于肌酐清除率中减低以及分布容积中增加和因此，在消除半衰期中一个增加。成年男性受试者有中度或在特殊人群中使用(8.6)]。
肝受损
在成年静脉推注0.5 mg triptorelin后，两个分布半衰期是不受肝受损影响。在成年雄性有肝功能不全，triptorelin清除率被减低和暴露(AUC)与年轻健康成年雄性比较增加3.7-倍(表2)[见在特殊人群中使用(8.7)]。
药物-药物相互作用
药物相互作用的体外评估
药物代谢酶抑制作用
在临床相关浓度Triptorelin不抑制CYP1A2，2B6，2C8，2C9，2C19或2D6，或CYP 3A4/5。
药物代谢酶诱导作用
在来自三例人供体新鲜人肝细胞，triptorelin不诱导CYP1A2或CYP3A4/5活性。
转运蛋白
Triptorelin是一个弱P-gp底物和对P-gp没有抑制性效应。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
在小鼠中一项18-月研究在大鼠中一项24-月研究评价癌发生。在大鼠中，triptorelin剂量120，600，和3000 µg/kg被给予每28天(约0.2，0.8，和4倍于根据体表面积估算的人每月剂量)导致增加死亡率用一个药物治疗阶段13至19个月。良性和恶性垂体肿瘤和组织肉瘤的发生率以剂量相关方式增加。在小鼠中在暴露至4倍较高于根据体表面积估算的人每月剂量没有治疗-相关肿瘤。
用triptorelin利用细菌和哺乳动物系统(体外Ames试验和在CHO细胞中染色体畸变试验和一个体内小鼠微 |
